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三、合成设计的主要研究内容
选择合成策略 建立分子骨架 官能团转换 选择性控制
第二节 逆合成分析法
“逆合成分析” retrosynthetic approach --从靶分子( TM )推出起始原料(SM) “合成” --从起始原料合成靶分子
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一、分子切断的一般规律
a-合成子
8
a -合成子
1) 烃基C-正离子 Ra：
烷基卤化物、烷基磺酸酯、硫酸烷基酯等 2) a1 :羰基化合物 3) a2 : a-位有吸电子基团的羰基化合物、环氧乙烷 4) a3 : a,b-不饱和羰基化合物，烯丙基卤
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5. 极性转换 umpoung
交换杂原子
C Br Mg C MgBr
引入杂原子
2. a, b-不饱和羰基化合物：
---醛酮的羟醛缩合产物脱水而得 ---切断a, b双键, a-C加两个氢，b-C上变为羰基
OH 例1 O2N O H O2N O2N O OH O H H O O2N CHO + H
√
例2 O CO2Et O O O O
FGA OH O O OEt + Br O O
例1
Ph
OH Ph Ph OH
O + PhMgBr Ph
√
32
例2
Ph Ph OH Ph OH O + Ph PPh3 O +
Ph Ph MgBr PhMgBr + O
√
√
3. 芳香酮的切断：弗－克酰基化反应
O O EtO + Cl
例1 EtO
O 例2 O O O O + Cl
O
CO2H + HCHO
3
第一节 合成设计方法学
一．合成设计概述 二．合成路线设计的评价标准 三．合成设计策略
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一．合成设计概述
1、合成设计的三部曲
① 对分子的结构特征和理化性质进行收集和考察；
② 逆合成分析，得到起始原料
③ 从合成的角度进行审查，对合成树进行裁剪、取
舍，以完成“建立碳架、官能团配置和确立立体
结构”等合成任务
2、计算机辅助的合成设计
计算机辅助合成设计程序-LHASA 工作原理与Corey的合成设计通法相吻合
6
3. “靶分子” “目标分子”: target molecule (TM) 转化、变换： transform 4. 合成子 与 等价试剂: synthon, equivalent reagent (1)离子合成子：
Me OH Me CN
例2
Ph OH Me C CH HC CH
O Ph Me + HC C Ph OH Me C CH HC CH
(1)Na,(Liq.) NH3 (2)PhCOMe
28
O + C2H5MgBr Ph Me Ph
Et
O H Me
TM
OH Ph
Br
Ph
OH
Ph
MgBr + HCO2Et
OH
O
52
例5 Ph EtO2C
O Ph CO2Et
O EtO2C CO2Et + Ph Br + Ph Cl
4. 1, 5-二羰基化合物：
---迈克尔加成 ---对两个中间键之一切断.
例1 EtO
O
Ph O CN O + EtO
O + CN EtO O
Ph NC O Ph O
O CO2Et + PhCHO +
Ph
MgBr
Ph
Ph
Ph
MgBr + HCHO
Br2 FeBr3 Br Mg
Br Mg THF
MgBr
O Et2O Ac2O Ph Py.
OH HBr OAc Ph Ph
OH HCO2Et Ph
2. 简单烯的切断：
①
② ③ ④
醇脱水：酸
Wittings 反应： Wittings 试剂 炔的半氢化： 卤代烃脱 HX：碱
CO2H
Cl O
O Zn--Hg HCl 1 Mg, Et2O CH3COCl AlCl3 O
1 NaBH4 2 PBr3
Br
2 CO2 3 H2O
CO2H
41
5. 饱和烃的切断：
在适当位置加上C-C双键或羰基等
易与除去的官能团
R
1
R2
R R
1
R2 R2 OH
R1 R1
2 PPh3 + R CHO 2 MgBr + R CHO
3. 1,3-二羰基化合物：酮、酯之间的缩合
O 例1 Ph O Ph O PhCO2Et + Ph
√
50
O 例3 Ph CO2Et CO2Et Ph + CO2Et EtO OEt
√
PhBr +
CO2Et HC CO Et 2
例4
OH
O O N HO N O + H N
Ph O OEt Ph + Ph O OEt Ph O ZnBr OEt Ph O Br OEt Ph O OH
+ NC CN
CO2Et + PhCHO
O 例2 Ph CO2Et Ph O Ph
O CO2Et Ph O O + OEt Ph O Ph
O 例3 O
O + O
O
O OEt O O
O
O
O FGA EtO2C OEt O EtO
O
O OEt +
O
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5. “不合逻辑”二官能团化合物的切断： （1）a-羟基羰基的切断：
OH OH 例1
Ph
Ph
O +
Ph3P
Ph
PPh3 + Br
Ph
例2
H O O H
H CO2Me O + HO HO H
H
H CO2Me
H CO2Me + CO2Me
H
H
H
O 例3
OH O HO Mg(Hg) O C6H6 H+,H2O TM
（3）1,4-二羰基化合物的切断：极性转换
O
O + O O
O
O OEt + Br O
例1
O
O
O O OEt
70
90
16.8
59.2
2.8
35.4
0.5
21.1
A
B
→ AB → ABC → ABCD→ ABCDE→ ABCDEF
90%
C
D
E
F
59%
C A B → AB → ABC
→
ABC DEF
73%
D → DE → DEF
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E
F
② 原料与试剂 利用率高，廉价、易得 ③ 操作及安全 反应条件温和或易于控制、安全、污染小
1
例1 Ph PhCHO +
Ph O Br Ph PPh3 + H Ph Br + PPh3
√
√
Ph
1) PPh3 Br 2) EtONa Ph
n-PrCHO PPh3 Ph
H2/Pd/C
TM
OH
例2
O +
MgBr
1 Br Mg MgBr
O
OH
1 H3PO4 2 H2, Pd/C
2 H2O
（二）双官能团的切断
第六章 合成设计
“合成设计”：有机合成方法论，在有机合成的
具体研究工作中对拟采用的种种方法进行评价和 比较，从而确定一条最经济有效的合成路线。
合成设计的方法和原理属于有机合成原理的逻辑
学范畴，包括对已知合成方法的归纳、演绎、分
析、综合等逻辑思维形式。
Woodward: “在有机合成工作中有鼓舞，有冒险，也有挑战， 其中还可能有巨大的艺术” 有机合成的“艺术性”在于装配复杂分子的简 练性、正确性、巧妙性。 合成设计不同于数学运算，没有固定的答案可 循，只要是经济有效的合成路线都是合理的
优先考虑骨架的形成 在逆合成的适当阶段将分子切断 尝试在不同的部位切断 考虑问题要全面 加入官能团帮助切断
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优先考虑骨架的形成
R' R OH CHO
R
CHO +
R'
CHO
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在逆合成的适当阶段将分子切断
O
OH O HO
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尝试在不同的部位切断
+ a MeMgI O MgBr OH + CH CHO 3
例3
RMgBr + CO2 RCOOH RCN RX
醇、烯、炔的氧化; 丙二酸酯法等
O 例4 N HO NH + HO
O CO2 + BrMg H O
MgBr +
Br
1)Mg, Et2O 2) O H
1) PBr3 2)Mg,Et2O HO 3) CO2 HO
O SOCl2
NH TM
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设计合成此化合物
二、合成路线设计的评价标准
效率 安全
① 反应步骤和总收率 分步反应的收率高，反应步骤少，反应总 收率越高，其经济效率越高 提高会聚性
利用多重建架反应: 同时建立多个C-C键
采用自动连贯式过程 减少官能团转化反应
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每步平均收率% 5步 50 3.1
总收率% 10步 0.1 15步 0.03
OH
O OH
dis