肝肾综合征的诊断与治疗【摘要】肝肾综合征是肝硬化及严重肝病患者所发生的一种进行性功能性肾功能不全,是终末期并发症之一。

其发病机制仍未完全弄清,本文重点介绍了近年来肝肾综合征诊断与治疗方面的进展。

1概念及分类HRS是晚期肝病患者发生的一种肾功能衰竭形式。

诊断是建立在既有低GFR,又能排除肝硬化病人身上可能发生的导致肾衰竭的其他常见病因,但应排除钩端螺旋体病所致HRS[1]。

根据临床上有无BUN、Cr升高,可分为两类:亚临床HRS和HRS。

1.1亚临床肝肾综合征肝硬化患者在血肌酐和尿素升高之前,就存在肾小球滤过率和肾血流量的下降,称为亚临床肝肾综合征。

在内毒素血症、利尿过度、消化道出血等诱因的作用下,可以很快发展为HRS。

因此,宜早期运用双肾Doppler检查及核素肾动态显像等手段测定肾动脉内径、肾血流、肾脏阻力指数以及较血肌酐和尿素氮更为敏感的尿N-乙酰-β-葡萄糖苷酶活性测定,有助于诊断亚临床肝肾综合征,对HRS的预防有重要意义。

1.2HRSHRS按其临床特征的不同又可分为二型。

I型HRS以短期内(数天或数周)快速而进行性血BUN,Cr的增加为特征,其肾衰常伴随着尿量减少,显著的钠潴留和低钠血症。

它多发生于具有晚期肝功能衰竭信号如黄疸、肝性脑病和/或凝血病的极严重肝病患者,是肝硬化预后最差的并发症。

II型HRS以中等度而稳定的GFR下降(BUN和Cr常分别低于50 mg/dl和2 mg/dl)为特征。

它常发生于相对地尚保存着肾功能的患者,其主要临床后果是形成对利尿药具有抵抗性的腹水。

II型HRS患者存活时间长于I型HRS,但又短于没有肾衰竭的肝硬化腹水患者。

2发病机制虽然HRS按其临床特征的不同分为I和II型,但有学者认为它们的机制可能是相同的。

目前已经提出了两个解释HRS患者体内出现低灌注的理论。

其一,肾脏低灌注与患病肝脏有关,而与全身血流动力学方面的紊乱没有任何关系;其二,肾脏低灌注在发病机制上与全身血流动力学变化有关,而HRS只是肝硬化动脉充盈不足的外周表现之一。

直接的肝-肾关系理论主要通过以下两个不同的机制得到证实:①HRS体内肝源性肾血管扩张因子合成或释放的减少,尤其引起肾血管收缩,进而导致肾灌注的降低;②肝脏可通过肝肾反射来调节肾功能,HRS 则可能的肝硬化进展期间肝肾反射持续激活的结果。

第二个理论通常用动脉扩张假说加以阐述。

该假说提出,引起肾脏低灌注的动脉循环的充盈不足理论不是血管内容量减少的结果,而是外周小动脉扩张的缘故。

正如传统的充盈不足理论所表明的那样,这将导致进行性的压力感受器介导的全身血管收缩因子的激活,进而导致肾循环及其他血管床的血管收缩。

内脏循环则由于存在强有力的局部血管扩张因子的刺激,避开了血管收缩因子的作用,而呈持续的显著的血管扩张。

早期随着腹水的进展,尽管血管收缩系统过度激活,但肾灌注通过血管扩张因子合成增加/激活将维持在正常或接近正常水平。

而不能被血管扩张因子对抗的全身血管收缩因子最大限度的激活或肾内血管收缩因子产生的增加,亦或上两种因素同时存在将导致肾脏低灌注向HRS进展。

多数学者认为HRS的发病因素是多方面的,下列理论受到重视:①外周血管扩张与肾血流动力学异常;②有效循环血量的减少;③肾交感神经兴奋性增加④体液因素;⑤腹压与肾静脉压增加;⑥肝肾减压反射。

2.1严重肝病门脉高压引起内脏动脉扩张①致切力应激(shear stress)+细菌感染+内毒素→NO生成↑→对血管活性物质反应低下;②P物质:血管活性物肽和降钙素基因相关肽等也是高血压时释放和扩血管的N递质。

2.2内脏血管扩张引起的动力循环肝硬化腹水者表现为血浆容量、心脏指数及心率增加而动脉外周阻力、中心血容量、心肺及主动脉内的血容量却呈下降趋势,以至右心房至主动脉的循环时间缩短为高动力循环。

后者是对内脏血管扩张产生的代偿机制,它与肝硬化程度相关,因而机体增强内源性血管收缩反应(交感神经系统,RAS,ADH等),以代偿外周阻力和动脉压下降和趋势;机体增加的排出量以代偿中的血容量下降。

这种循环状态一旦遭到急性循环障碍因素(失血,重感染等),可使心排出量下降,高动力循环不能维持,则HRS发生。

2.3肝硬化时的肾功能障碍此时肾功能异常包括钠潴留、自由水清除力减退、肾灌注不足及GFR下降,它们随肝硬化进展而先后出现逐渐加重。

①肝硬化代偿期:已有门脉高压及内脏血管扩张,但血浆肾素活性及交感N活动常属正常范围。

此时肾出现排钠功能障碍及钠潴留倾向,但自由水清除及肾灌注并未损及。

这可能是由于肝脏利钠因子合成下降或肝脏受体及肾反射等机制。

实验证明,肝门脉系统存在压力感受体(hep2atic baroreceptors),感受门脉压力刺激,经肝肾N反射,兴奋肾交感N引起输入小动脉收缩,降低肾血流,使肾小管对钠重吸收增加,如去除N后压力效应消失。

②肝硬化进入失代偿期:机体RAS及交感N活动增强,血浆去甲肾及ADG水平上升,以收缩血管对抗血管扩张,维持动脉血压。

这些血管也会收缩肾脏血管,但由于肾内前列腺素合成扩张血管而代偿平衡。

此时肾脏自由水清除力减退,但灌注及GFR下降不严重,一般不会出现重度低钠血症。

然而,一旦受到肾前性血流因素或肾毒性因子的影响,这一脆弱的平衡极易打破,诱发多种肾功能障碍,包括HRS[8]。

③终末期发生HRS虽然RAS正肾及ADH极度上升及肾内血管扩张因子合成,但仍不能代偿,以致动脉压下降,肾灌注及GFR明显不足,肾缺血加重,此时,近曲管钠重吸收过度,到达袢部及远曲管的钠量极少,限制了作用于该部位的呋塞米及螺内酯的利尿作用;同样,肾缺血时到达远端小管的自由水下降,该处合成的前列腺素E2不足于对抗ADH的极度上升,因此出现明显水钠潴留,稀释性低钠血症及顽固性腹水。

一旦诱因作用,II型HRS迅速转为I型。

④肝硬化循环障碍对其他脏器的影响:⑴肝硬化心脏病(cirrhotic cardiomyopathy)系肝硬化引起的心室收缩功能减退;⑵肝性脑病;⑶循环障碍及血浆活性因子变化也影响肝、脑、肌肉、皮肤等,引起缺血损害。

3诊断与鉴别诊断3.1HRS诊断重症肝病病人出现无其它原因可解释的少尿或无尿,伴血清肌酐增高,扩容处理无效或暂时有效,尿常规基本正常,尿钠<10 mmol/L,尿/血肌酐比值>30:1,尿渗透压/血浆渗透压比值>1.5,一般可作出诊断[9]。

国际上继1978年意大利会议首次确定HRS的诊断标准后,国际会议对这一标准进行了多次讨论和修订,1994年在芝加哥国际腹水俱乐部会议上再次提出了HRS的诊断标准,这一标准包括主要标准和辅助标准。

主要标准。

确诊HRS必需具备下述5个条件:①急性或慢性肝病伴晚期肝功能衰竭及门脉高压;②肾小球滤过率降低,表现为血清肌酐浓度>133μmol/L(>1.5 mg/dl)或24小时肌酐清除率<40 ml/min;③无休克、进行性细菌感染,无最近或正在应用肾毒性药物,无胃肠道液体丢失(反复呕吐或严重腹泻)或肾脏液体丢失(连续数天肝硬化不伴水肿患者体重每天下降>500 g或伴有水肿患难与共者体重每天下降>1000 g);④在停用利尿剂及应用1.5 L生理盐水扩容后肾功能无持久性改善(血清肌酐浓度下降至133μmol/L或以下,或肌酐清除率≥40ml/min);⑤尿蛋白<500 mg/d,并无尿路梗阻或肾实质损害的超声依据。

辅助标准。

非确诊必需,可作支持诊断的条件:①尿量<500 ml/d;②尿钠<10 mmol/L;③尿渗透压>血浆渗透压;④尿红细胞<50/HP;⑤血钠浓度<130 mmol/L。

据刘建军等[4]的研究认为主要标准中应加上:补充高渗盐水(3%氯化钠溶液300 ml/d)症状缓解,尿量增加,肾功能持续改善。

3.2顽固性腹水诊断晚期Cirrhotic者约10%出现顽固性腹水,由于其对利尿剂缺乏反应或利尿剂的并发症使之不能达到治疗剂量,因而腹水不能调出或穿刺放液后限钠及利尿不能阻止其早期复发。

大多数晚期肝病患者的初起腹水对利尿有反应,但约三分之一患者逐渐再现肾功能下降,以致顽固性腹水及HRSII,即使能大量放液,仍很快复发,患者易在各种诱因下触发I型HRS。

有关腹水诊断治疗的名词可按下述定义:①腹水分轻、中、重度。

临床腹水一般是指质检可检出的中、重度腹水;②腹水调出(mobilization of as2cites)指腹水至少减至轻度;③确定顽固性腹水前的强力利尿剂治疗至少一周;④缺乏利尿反应。

强力利尿的最后4天,平均体重下降<200 g/d,尿钠<50mmol/d;⑤饮食限钠50 mmol/d;⑥强力利尿治疗。

螺内酯40 mg加Lasix 16 mg/d或同效量的其他利尿剂;⑦早期腹水复发。

腹水调出后4周内复发中、重度腹水;⑧利尿并发症(diuretic-induced complica2tions)。

⑴利尿剂肝性脑病;⑵利尿剂肾衰竭,指腹水对利尿有应答,但SCr倍增至>176.8 umol/L;⑶利尿剂低钠血症,指血清钠离子下降幅度>10mmol/L或血清钠<125 mmol/L;⑷利尿低钾或高钾血症,指因利尿治疗使血清钾<3 mmol/L或>6mmol/L一般治疗不能纠正至正常水平。

3.3鉴别诊断肝硬化患者常遇到与肝肾综合征不同的肾功能损害,需要与之鉴别。

休克后肾功能衷竭肝硬化患者常伴有胃肠道出血和细菌感染而至休克,休克时间长可导致急性肾小管坏死(ATN)而发生急性肾功能衷竭,这类患者的A TN特征与无肝病的A TN特征相似。

但是,需要鉴别的是一些HRS患者由于肾血管的进一步收缩可致肾脏缺血而出现ATN,所以,有无休克病史是鉴别的关键。

大出血和感染性休克已足以导致A TN,故不能称之为HRS。

细菌性感染和肾毒性药物所致的肾功能衷竭有研究表明肝硬化患者出现自发性腹膜炎后,有接近1/3患者发生于感染有关的肾功能损害,这类肾脏损害经过有效的抗感染治疗后有1/3是可以修复的,因此,诊断HRS需用要排除进行性细菌感染。

一些药物也可导致肾功能损害,其中最主要的是非固醇类消炎药、氨基糖甙类抗生素、利尿剂等。

肾前性氮质血症反复呕吐、严重腹泻、腹腔穿刺大量放腹水和过度利尿等均可导致有效循环血容量减少,肾小球滤过率降低,使血清肌酐浓度升高及24h肌酐清除率降低,表现特点与HRS相似,但是,肾前性氮质血症经扩容后很快得到纠正。

HRS虽经扩容肾功能损害仍不能纠正,所以,诊断HRS前,有必要停用利尿剂及应用1.5 L生理盐水扩容后了解肾功能有无改善。

肾脏本身病变引起的肾功能损害HRS无明显的肾小球和肾小管损害,因此无蛋白尿。