第十三章 镇静催眠药
导学
1．掌握：地西泮的作用、用途。
2．熟悉：地西泮的不良反应与静脉给药注意事项；巴比妥类药物的作用、用途、不良反应以及中毒的解救原则与措施。
3．了解：水合氯醛、甲丙氨酯、佐匹克隆、唑吡坦的作用与应用特点。
镇静催眠药（sedative-hypnotics）是一类通过抑制中枢神经系统而达到缓解过度兴奋，引起镇静和近似生理性睡眠的药物。目前，常用的镇静催眠药包括苯二氮类、巴比妥类及其他类。随着剂量增加，镇静催眠药中枢抑制作用由浅入深，依次出现镇静催眠、抗惊厥抗癫痫等作用。其中，苯二氮类较巴比妥类安全，成瘾性小，戒断症状较轻，临床常用于治疗焦虑、失眠、惊厥及麻醉前给药。
生理性睡眠可分为非快动眼睡眠(nonrapid-eye movement sleep，NREMS)和快动眼睡眠(rapid-eye
movement sleep，REMS)，前者又可分为1、2、3、4期，其中3、4期合称慢波睡眠(slow wave sleep，SWS)。各类镇静催眠药对睡眠时相的影响不相同。巴比妥类显著缩短REMS和SWS，长期用药骤停易引起REMS反跳，出现焦虑不安、失眠和多梦，易造成药物依赖、停药困难；苯二氮类主要延长NREMS第2期而缩短SWS，REMS反跳较轻；佐匹克隆、唑吡坦主要选择性延长SWS，副作用少；水合氯醛和格鲁米特则缩短REMS，不良反应明显，较少使用。
失眠常见症状表现为入睡困难、不能熟睡、梦中惊醒、早醒等。事先应查明失眠的可能原因，首先针对原发疾病进行治疗，药物治疗常作为辅助手段，应避免长期使用，以免产生耐受与依赖。
第一节 苯二氮类
苯二氮䓬类（benzodiazepines，BZ或BDZ）化学结构多为l，4-苯并二氮的衍生物。临床常用的有地西泮、硝西泮、氯硝西泮、氟西泮、劳拉西泮、氟硝西泮、奥沙西泮、三唑仑、氯氮、艾司唑仑等20余种。 地西泮
地西泮（diazepam；安定，valium）为本类代表药，是目前临床最常用的镇静、催眠、抗焦虑药。
【药动学】
1．吸收 地西泮口服吸收迅速而完全，经0.5h～1h达血药浓度峰值。肌内注射吸收缓慢而不规则，故治疗急症病患时有必要采用静脉注射给药。
2．分布 地西泮血浆蛋白结合率高，脂溶性高，易透过血脑屏障和胎盘屏障。连续使用可蓄积于脂肪和肌肉组织。
3．消除 地西泮主要在肝中代谢，主要活性代谢产物t1/2长于原形。地西泮及其代谢物最终与葡萄糖醛酸结合失活，主要经肾排泄，部分可经乳汁排泄。
地西泮长期使用可致蓄积性中毒。地西泮在老年人及肝、肾功能低下者的t1/2显著延长，宜减量使用。
【药理作用】
1．抗焦虑 地西泮低于镇静催眠剂量时即有高度选择性的抗焦虑作用，能改善恐惧、紧张、忧虑等症状，其主要作用部位是调节情绪反应的边缘系统。
2．镇静催眠 适当剂量地西泮具有镇静及催眠作用，可显著缩短入睡时间，延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。主要通过延长NREMS的第2期，显著缩短SWS，从而改善睡眠。
3．抗惊厥、抗癫痫 地西泮不能抑制癫痫病灶异常放电，但能阻止异常放电扩散而抗癫痫；地西泮能缓解疾病（如癫痫大发作、感染）及中枢兴奋药过量中毒等原因所致的惊厥症状。
4．中枢性肌松弛 地西泮有较强的肌肉松弛作用，静脉给药，肌松作用尤为明显，一般不影响正常活动。
目前认为苯二氮类的中枢抑制作用可能与药物作用于脑内不同部位GABAA受体密切相关（见图13-1）。
图13-1 苯二氮类与巴比妥类作用机制模式图
苯二氮䓬类与BDZ受体结合或巴比妥类与相应位点结合，促进GABA与GABAA受体的结合，苯二氮䓬类增加Cl-通道开放频率或巴比妥类延长Cl-通道开放时间，增强GABA的中枢抑制效应（见图13-1）。
【拓展 苯二氮受体拮抗剂】
氟马西尼是苯二氮受体拮抗剂，除了解救苯二氮类药物过量中毒外，还可用于终止用苯二氮类药物诱导及维持的全身麻醉，鉴别诊断苯二氮类、其他药物或脑损伤所致的不明原因的昏迷。需注意长期应用苯二氮类药物的患者在使用本药物时可诱发戒断症状。
【临床应用】
1．焦虑症 首选治疗各种原因引起的焦虑症。
2．失眠症 首选治疗各种失眠症，但应配合原发病的诊治。
3．麻醉前给药及术前镇静 地西泮不仅可以减少麻醉药的用量，缓解患者对手术的恐惧，还可引起暂时性记忆缺失，使患者忘掉手术中的不良刺激。
4．惊厥、癫痫 辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥及药物中毒性惊厥。静脉注射地西泮首选治疗癫痫持续状态。
5．肌肉紧张状态 临床可试用于大脑麻痹、脑血管意外或脊髓损伤引起的肌肉僵直，关节病变、腰肌劳损等所致的肌肉痉挛。
【不良反应】 1．副作用 常见，表现为嗜睡、乏力、头晕、记忆力下降，以及影响技巧性操作；大剂量偶致共济失调；静脉注射过快会抑制呼吸和循环系统功能，尤其是老年人和心肺功能减退者。
2．耐受性、依赖性 连续用药可发生耐受性和依赖性，突然停药可出现反跳和戒断症状，如兴奋、失眠、焦虑、激动、震颤，甚至惊厥，但程度比巴比妥类轻。
3．过敏反应 偶见，表现为皮疹、白细胞减少等。
4．急性中毒 过量使用可引起急性中毒，表现为运动功能失调、谵语、昏迷和呼吸抑制，一般不会危及生命。但肝功能减退者或过量饮酒者，可加重中毒，甚至致死。
其他常用药物
其他常用苯二氮䓬类药物（见表13-1）。
表13-1 常用苯二氮䓬类药物比较
分类 名称 作用及特点 主要临床适应症
长效类
（t1/2＞24h） 地西泮
（diazepam） 抗焦虑
镇静催眠
抗惊厥、抗癫痫
中枢性肌肉松弛 ①焦虑症；
②麻醉前给药、失眠症；
③惊厥、癫痫；
④肌僵直。
中效类
（t1/2 6～24h） 硝西泮
（nitrozepam） 镇静催眠及抗惊厥 ①各型失眠症；
②癫痫。
氯硝西泮
（clonazepam） 抗惊厥作用较强 儿童癫痫小发作。
艾司唑仑
（estazolam） 镇静催眠、抗惊厥、抗焦虑作用较强 ①失眠；②焦虑症；
③癫痫；④麻醉前给药。
短效类
（t1/2 ＜6h） 三唑仑
（triazolam） 短效镇静催眠，可迅速诱导入睡 各型失眠症。
第二节 巴比妥类
巴比妥类（barbiturates）为巴比妥酸的衍生物，目前主要用于抗惊厥、抗癫痫及静脉麻醉。
【构效关系】
巴比妥类的母核——巴比妥酸无中枢抑制作用，只有当C2上为O或S（如硫喷妥，thiopental），以及C5上两个H被不同基团取代后，才具有中枢抑制作用，且取代基团越长（7个C以内），有分支（如异戊巴比妥，amobarbital）或有双键（如司可巴比妥，secobarbital）则脂溶性更高，作用更强、更快、更短；如被苯环取代（如苯巴比妥，phenobarbital）则具有抗惊厥、抗癫痫作用（见图13-2）。
图13-2 巴比妥酸化学结构
【药动学】
1．吸收 巴比妥类药物口服吸收快速而完全，脂溶性越高口服吸收越快，一般10～60min起效；静脉注射起效更快。
2．分布 脂溶性高者，静脉注射后快速分布进入中枢，随后很快再分布到脂肪组织；脂溶性低者，分布进入中枢缓慢。
3．消除 巴比妥类药物在体内的消除主要有肝脏代谢和肾脏排泄两种方式，脂溶性高者以肝脏代谢为主，消除快；脂溶性低者以肾脏排泄为主，消除慢。巴比妥类药物呈弱酸性，碱化尿液可加速其肾脏排泄。
总之，脂溶性高者，如硫喷妥钠，作用强、快、短；脂溶性低者，如苯巴比妥，作用弱、慢、久。
【药理作用及临床应用】
随着剂量增加，巴比妥类药物中枢抑制由浅入深，依次呈现镇静催眠、抗惊厥抗癫痫、麻醉作用。过量则抑制延髓生命中枢，甚至致死。因麻醉剂量与中毒剂量接近，临床麻醉少用。
常用巴比妥类药物比较（见表13-2）。
表13-2 常用巴比妥类药物比较 分类 药物 脂溶性 起效时间（h） 维持时间（h） 主要临床应用
长效 苯巴比妥 低 0.5～1 6～8 镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫
中效 异戊巴比妥 中 0.25～0.5 3～6 催眠、抗惊厥
短效 司可巴比妥 中 0.25 2～3 催眠、麻醉前给药
超短效 硫喷妥钠 高 iv立即 0.25 静脉麻醉、诱导麻醉
【不良反应】
1．后遗效应 常见，表现为用药次晨头晕、乏力、困倦、精细运动不协调等症状。
2．耐受性和依赖性 巴比妥类连续久服可引起耐受性和成瘾性。耐受性与其自身药酶诱导作用有关。长期应用可产生依赖性，与REMS反跳有关。突然停药，戒断症状明显，表现为激动、失眠、焦虑，甚至惊厥。
3．过敏反应 偶见，表现为皮疹、剥脱性皮炎等。
4．急性中毒 大剂量口服或静脉注射速度过快，可致急性中毒，表现为昏迷、呼吸抑制、血压下降、体温降低、多种反射减弱或消失，最终可因呼吸衰竭致死。
第三节 其他类
水合氯醛
水合氯醛（chloral hydrate）口服易吸收，约15min起效，维持6～8h。催眠作用优于巴比妥类，醒后无不适感，大剂量时有抗惊厥作用。主要用于顽固性失眠，以及子痫、破伤风、小儿高热等引起的惊厥。对心、肝、肾有损害；胃刺激性大，消化性溃疡患者不宜口服，应改用灌肠；久用可产生耐受性和依赖性，戒断症状较严重，应防止滥用。
甲丙氨酯
甲丙氨酯（meprobamate）主要用于镇静、抗焦虑和催眠，尤其适用于老年失眠患者。
佐匹克隆
佐匹克隆（zopiclone，依梦返，imovane）口服吸收迅速，血浆蛋白结合率45%左右，体内分布广泛，主要经肾排泄，t1/2为3.5h～6h。具有抗焦虑、镇静、催眠、肌松和抗惊厥作用。主要用于催眠，入睡快，睡眠时间延长，对REMS影响较小，故催眠质量较高，醒后舒适。主要不良反应有嗜睡、头晕、健忘、肌无力等，长期使用后如突然停药也可出现戒断症状。哺乳期妇女禁用，老年人和肝功能不良者慎用或减量。
唑吡坦
唑吡坦（zolpidem，思诺思）是新一代催眠药，化学结构属咪唑并吡啶类，口服吸收迅速，存在首关效应，生物利用度约70%，血浆蛋白结合率约92%，t1/2约2h。药理作用类似佐匹克隆，催眠特点与佐匹克隆相似，常规剂量不产生耐受性，不良反应一般较少。
第四节 用药护理
【药物相互作用】
1．本类药物 联用其他中枢抑制药物，中枢抑制作用增强。
2．地西泮 受苯巴比妥等肝药酶诱导剂影响，作用减弱；受西咪替丁等肝药酶抑制剂影响，作用增强。与地高辛联用，可增加地高辛血药浓度而易致中毒。注射液宜单独给药，以免与其他输液配伍时由于溶媒组成改变以致溶解度降低而易析出结晶。
3．巴比妥类 属肝药酶诱导剂，可削弱双香豆素、皮质激素类、性激素、口服避孕药、强心苷、苯妥英钠、氯丙嗪等药物作用。
4．乙醇 既协同本类药物中枢抑制作用，又加重肝脏代谢负荷，用药期间宜禁酒。
【禁忌症】
重症肌无力患者及6个月以下婴儿禁用，老年、孕妇和哺乳妇女慎用。肝、肾、呼吸功能不全者，驾驶员、高空作业和精细操作者慎用。
【用药护理要点】
1．给药操作注意事项
（1）静脉推注：应缓慢、不宜混用。地西泮每分钟不超过5 mg，一次量不超过10
mg，24 h内用量不超过100mg，以免引起呼吸抑制。
（2）静脉滴注：地西泮注射液稀释至大于60倍容量的输液中。
2．用药期间监护
（1）监测戒断症状：用药应个体化，以最小剂量维持治疗效果；长期使用时，不可随