难治性抑郁症的发病机制●约15%的抑郁症患者（约30%的重度抑郁症患者对原来的一系列抗抑郁剂治疗无反应，40%慢性抑郁症缺乏反应）最终转化为难治性抑郁症(treatment-resistantdepressionTRD)。

●TRD 的定义多种多样1995年1、对于剂量和疗程没有进行明确规定；2、认为同一作用机制内换药的效果比不同作用机制之间换药差, 但目前尚未得出一致性结论;3、其观点认为三环类药物优于SSRI 类药物、单胺氧化酶抑制剂优于三环类和SSRI 类太绝对;4、没有考虑增效及合并方案的应用。

TRD●1999年Souery 模式●如果用2种不同种类的抗抑郁药足量、足程（6-8周）治疗且依从性良好，病人依然无效称为难治性抑郁症;根据持续时间，又分为难治性抑郁（一年以内）及慢性难治性抑郁（一年以上）●2003年●麻省医院(MGH)这种方法考虑到了治疗失败次数和治疗方案的优化及强度, 但它不是把难治程度进行分层, 而是制定成了一个连续变量, 其评分与难治程度呈正比。

TRD●评价量表：目前有三种：医生评定的为the Antidepressant Treatment History Form;the Harvard Antidepressant Treatment History,自我评定的为麻省医院(MGH)Antidepressant Treatment Response Questionnaire (ATRQ)灵敏度75%，特异度100%。

但样本量少。

TRD发病机制●难治性抑郁症是当今精神医学界的重要难题之一，其致病机制尚不明确，目前普遍认为，生化、遗传、内分泌、免疫、心理社会因素及解剖结构异常等可能共同导致抑郁障碍。

单胺能假说●上个世纪50年代，临床偶然发现单胺类递质耗竭用药利血平在治疗高血压的同时会导致15%的病人出现抑郁症表现;而同样的，治疗肺结核的药物因为阻断单胺类递质的降解而改善了伴发抑郁症患者的抑郁心境。

单胺能假说●问题：●没有解决起效时间延迟(单胺类抗抑郁药物起效时间一般为2-4周)的问题。

●实验性耗竭单胺类递质并不能使健康志愿者产生抑郁样情绪●单胺递质耗竭或者功能低下可能是初始介导者和结果之一。

抗抑郁药物急性给药即刻增加突触间隙单胺类递质浓度，而后进一步从转录和翻译水平上对下游细胞和分子的可塑●性进行调节？单胺类在难治性抑郁症中的作用●大多数学者认为中枢单胺类递质如5- 羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺等特定神经递质的含量及其受体功能异常导致抑郁症发病，其中以5-HT 的作用最为明显。

●部分影像学观察，与第一次抑郁发作病人及正常对照组相比，难治性抑郁症患者在前额叶及前扣带回的背侧区域呈现更低的5-HT(2A) 受体结合率，差异有显著性。

而首次发作病人与对照组则无统计学差异。

单胺类在难治性抑郁症中的作用●NE 的作用与5-HT 密切相关，NE 能低下可引起精神运动性阻滞，从而影响5-HT 的摄取机制，5-HT 和NE的改变则可导致情感性精神障碍。

●多项证据表明DA 可能参与了使情绪紊乱的作用机制，且抗抑郁剂安非他酮就是DA 的选择性抑制剂，对5-HT和NE 的作用较小，提示DA 在抑郁症发病中的作用不应忽视。

动物研究还提示抑郁症患者DA 低下导致海马- 额叶皮质突触的可塑性受损,而出现认知功能损害。

单胺类在难治性抑郁症中的作用●利培酮合并氟西汀能促进DA 释放, 但对NE 水平没有影响。

●氯氮平合并氟西汀能增加NE 的释放。

●奥氮平合并氟西汀能同时增加这两种神经递质的释放。

●奥氮平合并舍曲林对DA 及NE 的影响则较小。

氨基酸递质失衡假说●谷氨酸被发现在难治性抑郁症患者的额叶皮质是增多的。

临床试验提示，静脉给予亚麻醉剂量的氯胺酮（非选择性NMDA受体拮抗剂）对难治性抑郁患者可以产生快速（2小时）但是短暂的抗抑郁效应，这一结果提示干预谷氨酸活性能够改善抑郁症状。

但因为它拟精神病的作用很难长期使用。

●动物实验也证实氯胺酮能够缩短实验动物强迫游泳的不动时间。

●但是对于氯胺酮的具体抗抑郁作用的机制目前仍不清楚，可能与AMPA介导的谷氨酸代谢或者升高BDNF表达等有关。

●一种选择性NMDA受体拮抗剂 eVT 101（针对难治性抑郁）被批准进入临床II期实验。

神经内分泌因素在难治性抑郁症中的作用●下丘脑- 垂体- 肾上腺轴HPA●下丘脑- 垂体-甲状腺轴HPT●下丘脑- 垂体-性腺轴HPG神经内分泌因素在难治性抑郁症中的作用●有研究发现抑郁症患者HPA 轴存在功能亢进，主要表现为ACTH 分泌增强以及促甲状腺释放激素（TRH）兴奋试验迟钝等。

外源性给予皮质酮引起抑郁样表现。

●Fraser 等通过监测血浆皮质醇含量及24h 尿17- 羟皮质类固醇的水平发现，抑郁症患者血浆皮质醇分泌过多，且分泌昼夜节律也有改变，提示患者可能有下丘脑- 垂体- 肾上腺HPA）功能障碍●在神经内分泌指标方面，难治性抑郁组同非难治性抑郁组比较，促肾上腺皮质激素（ACTH）水平差异有统计学意义，提示难治性抑郁症患者的HPA 轴损害可能更加严重，主要是记忆和注意缺损。

丘脑下部- 垂体- 肾上腺轴（HPA）●海马体积缩小，垂体和肾上腺体积增大，使下丘脑一垂体一肾上腺轴对多种应激源的敏感性增加，从而导致下丘脑一垂体一肾上腺轴功能亢进，较高水平的皮质醇也可以选择性的损伤海马，使下丘脑-垂体一肾上腺轴的功能更加亢进;●同时海马也可抑制下丘脑一垂体一肾上腺轴的活性，并参与该轴应激反应的抑制调节。

●所以目前认为，脑海马的破坏和下丘脑一垂体一肾上腺轴的功能亢进互为因果关系。

丘脑下部- 垂体- 肾上腺轴（HPA）●根据这些情况，有学者提出了导致抑郁障碍的“5-HT- NE-HPA 轴链”的病理生理假说。

这个假说至少强调了以下几个问题:●①抑郁障碍的发生与多个病理生理环节有关，并非某个特定环节决定;●②治疗抑郁障碍也同样涉及到对于其病理生理各个环节的干预，而干预5-HT 或NE 等环节并非治疗抑郁障碍的唯一环节;●③由于研究结果提示H P A 轴活性改变对于中枢神经系统病理变化的重要影响，说明在抗抑郁的治疗中调整HPA 轴功能状态的重要性●④抗抑郁药物的遴选除了关注对于5-HT 以及NE 的功能外，降低HPA 轴的活性成为目前学界十分关注的又一个重要问题。

●目前已经有建议发展CRH 受体拮抗剂、ACTH 受体拮抗剂以及皮质醇合成抑制剂等方面的新型抗抑郁剂。

丘脑下部- 垂体- 肾上腺轴（HPA）●各种外界（如应激、精神刺激等）和内在因素（如遗传、个性因素以及对于生活事件的反应模式等）●中枢神经系统某些部位5-HT和NE 的相对缺乏或绝对的缺乏●HPA 轴活性过高●患者血中皮质醇的增高（脑海马内含有大量糖皮质激素的受体）●中枢神经系统的神经毒性作用●中枢神经系统某些区域的神经元可塑性下降●神经元树突、轴突以及胞体的萎缩，其中海马、杏仁核以及前额叶皮质所受到的影响最为明显●认知功能受损、情绪低落、失眠等症状。

下丘脑- 垂体-甲状腺(HPT)轴●在情感性精神障碍的研究中, 较常见的是下丘脑- 垂体-甲状腺(HPT)轴活性降低。

●Nemeroff 发现,有8%～17%的抑郁症患者HPT 轴异常,表现为TSH 水平的升高；这个比例在正常人群中仅为5%。

●Kornstcin 等研究发现,52%的难治性抑郁症患者患有亚临床型甲状腺功能减退。

●印海翔等发现在难治性抑郁症患者中56.7%的患者出现甲状腺激素水平的异常,主要表现为TSH 上升，T3、T4、FT4 下降，说明这些患者存在甲状腺功能减退和HPT 轴的轻度异常。

●以上结果表明,甲状腺功能障碍与抑郁症之间存在一定的联系。

下丘脑- 垂体-甲状腺(HPT)轴●部分抑郁障碍患者HPT 轴功能低下，并认为这种功能低下构成了抑郁障碍的又一个病理生理特征。

●这一点在甲减患者的迟钝、精神动力缺乏、情感低落以及整个代谢水平降低的表现中也能得到验证。

●同时，在精神科的临床工作中，对于部分患者给予甲状腺素治疗取得较好效果也说明这一问题。

因此，HPT轴的功能异常构成了对于部分抑郁障碍患者治疗困难的又一原因。

从临床综合征的诊断逐步过渡到病理生理诊断●HPA 轴抑郁的治疗:该类抑郁障碍主要特征为具有H P A 轴活性过度的证据，临床表现方面一般合并焦虑症状。

对于这类抑郁障碍患者的治疗目标应该是降低HPA轴的活性。

目前具有降低HPA轴活性的药物包括5- 羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRI)类药物中的帕罗西汀、西酞普兰、舍曲林，同时也包括塞奈普汀以及阿米替林等药物。

此外，将来拟使用的作用于H P A 轴的抗抑郁剂还可能包括皮质醇合成抑制剂、垂体CRH受体拮抗剂、中枢G R 受体拮抗剂、CRH 分泌抑制剂等药物。

从临床综合征的诊断逐步过渡到病理生理诊断●HPT 轴抑郁的治疗:HPT 轴的抑郁应具有该轴功能明显低下的证据，临床表现除具有抑郁综合征的一般表现外，患者多表现为迟钝症状，如思维、行为的抑制以及精神动力缺乏等。

对于这类患者的主要治疗目标应该是提高HPT轴的活性。

具有这种特征的药物包括SSRI类药物中的氟西汀以及三环类抗抑郁剂中的丙咪嗪、氯丙咪嗪等从临床综合征的诊断逐步过渡到病理生理诊断●两个以上神经内分泌轴功能异常抑郁的治疗:由于涉及到两个或两个以上神经内分泌轴的异常，这类抑郁障碍无论是实验检查还是临床表现都更为复杂。

这类抑郁在开始治疗时其治疗难度就理应更高，5 羟色胺- 去甲肾上腺素再摄取抑制剂类（SNRI）药物对于这类抑郁障碍似应成为首选。

其理由是该类药物具有对于中枢神经系统5-HT和NE 的双重作用，以往的荟萃分析也提示该类药物对于难治性抑郁障碍比其他各类抗抑郁剂具有更为确切的疗效。

免疫因素在难治性抑郁症中的作用●上个世纪70年代，首先在接受干扰素和IL-2治疗的病人身上观察到了抑郁样表现。

●上个世纪90年代在动物实验上发现了同样的现象，并由Smith首次提出抑郁症发生的巨噬细胞假说，认为巨噬细胞分泌过多的细胞因子，包括IL-1, TNF等与某些抑郁症的发生有关。

●因为细胞因子可以通过激发促皮质激素释放因子对HPA轴的活动产生调节。

免疫因素在难治性抑郁症中的作用●国外多位学者的研究显示抑郁症组血清IL-6 水平较正常人显著升高，说明抑郁症伴有单核巨噬细胞或淋巴细胞的激活，提示抑郁症伴有免疫激活的表现。

●国内谢光荣等研究结果显示血清IL-6 及TNF-α水平的改变与抑郁症发病之间密切相关，具体表现为这两个因子水平均与HAMD 总分及焦虑/ 躯体化、绝望感因子分存在明显正相关关系，其中IL-6 与睡眠障碍，TNF-α与阻滞因子分也呈显正相关。

●因此炎症细胞因子IL-6，TNF-α的血清浓度可以反映抑郁的严重程度以及部分症状群的严重程度。