基因组学发展趋势

基因转录及其调控的研究
解析控制整个发育过程或反应通路的基因表达网络。

蛋白质组学研究
从整体上研究蛋白质的水平和修饰状态。
研究蛋白质之间的相互关系。

基因组多样性的研究
对人类DNA的再测序
对其它生物的测序
（二）基因组学分支


结构基因组学
功能基因组学 比较基因组学
1、结构基因组学
可变数目串联重复VNTR
核心序列较长者（如大于8bp）常称为小卫星
DNA，或称可变数目串联重复序列（VNTR）
人类基因组多样性计划总目标 使用新技术研究基因组的遗传学，并结合历史 学、考古学和语言学等准确地定义世界上不同 人群的起源。
意义：

理解人类的进化史 理解群体和个体间疾病易感性和其他生物学性 状差异的遗传学基础 发展基于群体和个体遗传学特点的医学 反对种族主义，维护世界和平
DNA多态性
在Y上。男性更重要。 7、人类基因组中大约有200多个基因来自细菌基因。这种插 入基因在无脊椎动物中很罕见，说明这些细菌源基因是在 人类进化的晚期才插入的，可能发生在免疫防御系统建立 前。
8、发现了大约140万个SNP单核苷酸多态性，其中30多种致 病基因。 9、人类基因组编码的全套蛋白质（蛋白质组）比无脊椎动物 编码的蛋白质组更复杂。人类和其他脊椎动物重排了已有蛋
第十节 基因组学
举世瞩目的人类基因组研究计划

基因组：遗传信息的总和。或者说是细
胞或生物体全套遗传物质。
基因组计划研究的具体内容

遗传图谱：某一物种的染色体图谱，显示所知的基因或遗传 标记的相对位置，通过遗传重组所得到的基因在具体染色体 上线性排列图。 物理图谱 染色体上每个DNA片段的实际顺序 。利用限制性 内切酶将染色体切成片段，再根据重叠序列确定片段间连接 顺序，以及遗传标志之间物理距离［碱基对(bp)或千碱基(kb) 或兆碱基(Mb)］的图谱。
贺林实验室利用布依族、苗族 和汉族的三个A-1型短指（趾）症大 家系，对该病的致病基因进行了精 确定位（位点定在2q35-36区）、克 隆，并首次发现了人IHH基因和该 基因上的三个突变位点是导致A-1型 短指（趾）症的直接原因。
用遗传标记进行基因定位
形态标记 morphological markers 细胞标记 cytological markers 生化标记 biochemical markers 分子标记 molecular markers
序列多态性(SNPs – 单碱基多态性) 同源染色体 5-GGTTTACACCTAA-
同源染色体 5-GTTTTAAACCGAA长度多态性(VNTR - 可变的串联重复顺序 ) 同源染色体 5-AATCAATCAATC同源染色体 5-AATCAATCAATCAATCAATC--
DNA长度多态性分类
1. 将基因定位于染色体 特定区段 2. 候选基因筛选鉴定
定位克隆的主要目的之一是将目标 基因定位于特定染色体上。 主要方法： 家系调查法 体细胞杂交法 核酸杂交技术 等等
A-1 型短指（趾）症法拉比（ Farabee ） 1903 年在他的哈佛大学医学院博士毕业 论文中首先报道了，即世界上第一例孟德 尔常染色体显性遗传病，以后作为遗传学 的经典例子被全世界的生物学和遗传学教 材广泛引用。
比较基因组学的研究内容

通过研究不同生物基因组结构和功能上的相似之处，不仅 能勾画出一张详尽的系统进化树，而且将显示进化过程中 最主要的变化所发生的时间及特点。据此可以追踪物种的 起源和分支路径。 了解同源基因的功能。


对序列差异性的研究有助于认识产生大自然生物多样性的 基础。
（三）基因组学的意义
基因 序列
基因
mRNA cDNA 蛋白质产物 生物学功能
功能
定位克隆：通过遗传标记 ，先获得某一表型基因 在染色体上的定位 ，再在候选区域内选择已知基 因 ，进行致病突变的筛选 ，并获得cDNA及全基 因。
基本思路是通过连锁分析原理进行 基因定位。
若多态标记与待定基因距离较远 ，则它们在 向子代传递时会发生自由分离 ，呈“连锁平衡” ；反之 ，则不发生自由分离 ，而呈现“共分离” 现象 ，即“连锁不平衡”。据此可在染色体上定 位与某一DNA标记相连锁的基因。
仅为万分之一，说明人类不同“种”之间并没有本质的区别
5、人类基因组中存在―热点‖和大片―荒漠‖。 基因组上约1
／4没有基因。全部基因组中的1-1.5 % DNA可编码蛋白 ，在人类基因组中98%以上序列“无用‖，300多万个长 片断重复序列LINE。这些重复序列可能包含人类演化和 差异的信息。
6、男性的基因突变率是女性的两倍，大部分人类遗传疾病
人类基因组多态性及其应用
• 基因组与环境相互作用 • 基因多态性或突变的产生总是与 环境的作用分不开的 • 研究环境因素对人体健康的影 响 —— 个体易感性
人类基因组多样性计划
现代人群的不均一性 传统人群和民族的划分
体质学特征 语言 文化历史背景 其他特征
问题：现代人群的起源？人群间的相互关系？人 群间差别的生物医学意义和遗传学基础？


又称为“逆向遗传学” ，始于20世纪80年代后 期 利用遗传连锁或细胞学 定位技术将致病基因定 位于染色体的特定区带 。 定位：通过连锁分析找 出与目的基因紧密连锁 的遗传标记在染色体上 的位置。 克隆：从定位的染色体 区段内分离克隆所要的 基因，并进一步研究其 功能。
疾病
疾病
遗传标记， 染色体定位
绝大部分分子病、遗传性代谢缺陷（酶）病如白化病 （albinism）、苯丙酮尿症（phenylkeonuria， PKU） 和镰刀形细胞贫血病（sickle-cell disease）等，都是采 取的这一策略。
血红蛋白病——镰刀形细胞贫血症 正常HbA四条多肽链（2条链，两条链）
定位克隆



人类疾病基因研究

单基因病疾病基因研究 例如血友病。 多基因病疾病基因研究 例如心脏病，糖尿病，癌症等。

单基因病疾病基因研究

人类基因组计划使我们了解基因组序列。
现在采用定位候选克隆方法 极大地提高了发现疾病基因的效率。

定位候选克隆
通过遗传分析等方法将疾病基因定位到染 色体区段上。 对人类基因组图上该区段内的基因进行功 能分析，并筛选出疾病基因
结构基因组学：
通过基因组作图、核苷酸 序列分析确定基因组成、 基因定位的科学。
基因组测序


以前DNA测序每次反应仅能读取不到 1000bp的长度。已知最小的细菌基因组 为580000bp。人类基因组为30多亿bp。 因此，首先将整个基因组的DNA分解为 一 些小片段，然后将这些分散的小片段 逐个测序，最后将测序的小片段按序列组 装。
有功能的DNA片段


基因组（genome）

基因组（genome）一词系由德国汉堡大学 H. Winkles 教授于1920年首创，从GENe 和chromosOME组成。用于表示生物的全 部基因和染色体组成的概念。
基因组（genome）：生物所具有的携带 遗传信息的遗传物质的总和。


真核生物基因组 核基因组 线粒体基因组 叶绿体基因组 原核生物基因组 染色体 质粒
进一步识别基因以及基因转录调控信息。 弄清所有基因产物的功能，这是目前基因组功 能分析的主要层次。 研究基因的表达调控机制，研究基因在生物体 发育过程以及代谢途径中的地位，分析基因、 基因产物之间的相互作用关系，绘制基因调控 网络图。

3、比较基因组学
比较基因组学：研究不同物种之间在基因组结
构和功能方面的亲源关系及其内在联系的学科。



序列图谱是在遗传图谱和物理图谱的基础上建立起来的。
基因图谱：在人类基因组中鉴别出占具2%~ 5%长度的全部 基因的位置、结构与功能。
由人类基因组计划所得的新发现
1、人类基因组约2.91Gbp，约39000多个基因；平均基因 27kbp；G+C仅38%，2号染色体G+C最多；仍有9%的碱基 对序列未定，19号染色体含基因最丰，13号染色体含最少

定位候选克隆
单基因病疾病基因克隆
导致了亨廷顿舞蹈病、遗传性结肠癌和乳
腺癌等一大批单基因遗传病致病基因的发
现，为这些疾病的基因诊断和基因治疗奠 定了基础。
多基因病疾病基因研究
比单基因病困难，目前疾病基因研究的重 点。 用比较基因表达谱的方法来识别疾病状态 下基因的激活或抑制。 癌肿基因组解剖学计划（Cancer Genome Anatomy Project，CGAP）
白质的结构域，形成了新的结构。也就是说人类的进化和特
征不仅靠产生全新的蛋白质，更重要的是要靠重排和扩展已 有蛋白，以实现蛋白质种类和功能的多样性。推测一个基因 平均编码2-10种蛋白，以适应人类复杂的功能。
一、基因组学概况
（一）基因组学基本概念
（二）基因组学分支 （三）基因组学的意义
（一）基因组学基本概念
列
分析异常基因的产物（蛋白质）： 纯化蛋白质，弄清它是如何引起临床症状的有两条不同的 路线：
1. 进行氨基酸序列测定，据此推测可能的核苷酸序 列，合成寡核苷酸质制成相应的抗体，从cDNA表达文 库中筛选相应克隆。得到克隆后，就可以通过 DNA序列分析确定导致疾病的分子缺陷。
2、已定位26000多个功能基因，其中42%基因的功能未知；已 知基因中酶占10.28%，核酸酶7.5%，信号传导12.2%，转 录因子6.0%，信号分子1.2%，受体占5.3%，调节分子3.2% 3、总基因数量太少：Celera公司定在2.6383万到3.9114万间 ，小于40,000，仅为线虫或果蝇基因数量的两倍，人有而鼠 没有的基因只有300个。 4、人类单核苷酸多态性的比例约为1/1250bp，不同人群仅有 140万个核苷酸差异，人与人之间99.99％的基因密码是相同 的。不同人种比同一人种在基因上更相似，人与人间的变异