第八节 抗血栓药
Antithrombotic Drugs
正常血液具有凝血及抗凝血两个相互拮抗系统，两个 系统维持动态平衡，使血液始终保持流动的液体状态。 一旦因某种原因破坏了这种平衡，使凝血系统作用增 强，就会造成血液凝固，从而形成血栓。血栓是一种 发病范围非常广泛的全身性疾病，当血栓发生于心脏 部位时，可出现心肌梗塞；发生在头部时可造成脑梗 塞；发生于下肢，则可导致下肢深静脉血栓及动脉血 栓。血栓发病率高，危害严重。资料统计，因血栓栓 塞性疾病导致的死亡人数已超过因肿瘤、传染疾病、 呼吸系统疾病等造成的死亡人数。
常见病、多发病 主要表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉
血栓栓塞 发病率0.1～0.3％ 中年人猝死、老年人死亡的首要原因 预防血栓形成是有效措施
抗血栓药分类
抗血栓药根据其作用机制可分为抗血小板药、 抗凝血药和溶血栓药三类。
抗血小板药：抑制血小板聚集药 抗凝血药：凝血酶和凝血因子抑制剂
。 替罗非班特点是结构中含磺酰基及苯丙氨酸结构片段。
属于非肽类的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。同类药物还有拉米非 班（lanifiban）
氯吡格雷(抑制血小板聚集)
Clopidogrel
S
O
H
O
N
Cl
结构与命名
（S）-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c] 吡啶-5 (4H) -乙酸
甲酯 （S）-α-(2-Chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-
华法林钠
Warfarin Sodium 华法令 苄丙酮香豆素
OO
ONa
O
结构与命名
4-羟基-3-(3-氧代-1-苯基丁基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮钠盐 （Sodium 4-Hydroxy-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)-2H-1-
H N
O
N
1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮
定位氢VS添加氢
应用
格式
添 在环系上为了提供结构特征而 由定位号、H、圆括
加 添加的两个氢之一，不是结构 号，接在结构特征定
氢 位置上的那一个
位号的后
定 确定环上饱和元素位置，可指 由定位号和H置于环
位 示主要功能基
系之前
氢
定位氢VS添加氢
5 (4H) -acetic acid methyl est性状
本品为无色油状物，比旋度+51.52°(C=1.61， 甲醇)。药用其硫酸盐，其硫酸盐为白色结晶， mp184℃，比旋度+55.10°(C=1.891，甲醇)。 本品有一个手性中心，药用品为S构型。
添加氢(Added Hydrogen)
1
O1
5
N
R1
NH
5
O
2,4,6-(1H,3H,5H)
N3
R2
NH
O3
嘧啶三酮
NO 1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮
N
添加氢(Added Hydrogen)
1 N 5 N3
O1
NH
5
NH
O
2,4,6-(1H,3H,5H) 嘧啶三酮
O3
O
NH O
NH
5-乙基-5-苯基-2,4,6(1H,3H,5H)嘧啶三酮
HO
H
O
–由于血浆中原形药浓度极低
N
–活性代谢物至今仍未明确
S
Cl
临床应用
预防 –缺血性脑卒中 –心肌梗死及 –外周血管病等 大规模临床研究显示，疗效强于 阿司匹林。
在氯吡格雷的临床使用中，有些患者会产生 “氯吡格雷抵抗（clopidogre1 resistance）”现 象。“氯吡格雷抵抗”是指采用氯吡格雷标准 疗法后不能达到预期的药效学作用。引起“氯 吡格雷抵抗”的原因有多种，如患者的个体差 异、药物相互作用、疾病危险程度等等。阿司 匹林在抗血栓治疗中也会产生“阿司匹林抵 抗” 。
在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢 中的一个（不是结构位置上的那一个）
– 由定位号和H，加上圆括号 – 紧接在结构特征定位号的后面
定位氢（指示氢）
H N 1H-吡咯
N 2H-吡咯
N 3H-吡咯
定位氢（指示氢）
N
NO
N
2H-二氮卓
N
2H-二氮卓-2-酮
NO
N
2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮
导致血栓形成的因素很多，如血小板在损伤的血管 壁表面上的粘附和聚集、血流淤滞、凝血因子的激 活促使凝血酶的形成、纤溶酶活性下降等，都能促 进血栓形成。
血栓病
主要病因 –冠脉血栓（冠心病）和脑血栓等血 管病 –发病率不断上升 –已严重危害人类的健康
防止血栓形成 –是预防的有效措施
血栓性疾病的特点及危害
抗血小板药和抗凝血药用于预防血栓的形成；
溶血栓药对已形成的血栓有溶解作用。溶血栓 药也称纤维蛋白溶解药，能激活纤溶酶，促进 纤维蛋白溶解，此类药物主要有链激酶、尿激 酶等生化药物和一些基因工程药物。
本节只介绍抗血小板药和抗凝血药中常见的化 学药物。
一、抗血小板药
血小板粘附、聚集是血栓形成的关键步骤。抗血小 板聚集药可预防血栓的形成。代表药物有阿司匹林 (aspirin)、奥扎格雷(ozagrel)、噻氯匹定(ticlopidine)、 氯吡格雷(clopidogrel)和替罗非班(tirofiban)。
O
合成
2-(2-噻吩基)乙胺与甲醛缩合并在酸性条件下环合， 所得产物在碱性下与(R，S)-2-氯-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯反 应得消旋氯吡格雷，用(-)-樟脑-10-磺酸拆分即得本品。
前药
体外无生物活性
口服后经肝细胞色素P450酶系转化，成具有 活性的代谢物。
以主要循环代谢物 –羧酸衍生物SR26334为代表
二、抗凝血药
抗凝药通过影响凝血酶和凝血因子而产生抗血栓作用。 可分为凝血酶直接抑制剂、凝血酶间接抑制剂和抗凝血因 子药物。凝血酶直接抑制剂一般为肽类物质，如水蛭素、 蜱抗凝肽等。
抗凝血因子药物华法林、双香豆素和醋硝香豆素均为香豆 素类化合物，具有苯并吡喃-2-酮的基本结构，与维生素 K(VK)相似，通过抑制VK而产生抗凝血作用。
阿司匹林能抑制COX的活性，使血栓素（TAX2） 合成受 阻；奥扎格雷则能抑制TXA2合成酶，同样使TXA2合成受 阻。因TXA2是一种强效血小板聚集促进剂和血管收缩剂， 故两者均为有效的抗血栓药。
噻氯匹定和氯吡格雷均为噻吩并吡啶类衍生物，它们都 是二磷酸腺苷(ADP)受体抑制剂，抑制ADP介导的血小板 膜表面糖蛋白受体GPⅡb/Ⅲa的活化，导致纤维蛋白原无法 与该受体发生粘连而抑制血小板聚集