结构域是“假”激酶区、
JH6和JH7是受体结合区域
JAK-STAT信号通路
转录因子STAT
• 信号转导子和转录激活子（signal transducer and
activator of transcription）。 • 自第一1991年个STAT蛋白Stat1被纯化出来以后，目 前已发现STAT家族的七个成员，即STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b, STAT6，含有734 851个氨基酸不等，分子量约为84-113KD。 • 所有STAT蛋白分子由7个不同的功能结构域组成：N端保守序列、螺旋结构域、DNA结合区、连接区域、 SH3结构域、SH2结构域、C-端的转录激活区。
IKK复合物的激酶
• TAK1（TGFβ激活性激酶1）、 • NIK（NF-κB诱导激酶）
NF-κB信号通路
TRAFs：TNF受体相关因子
• TRAFs家族成员是一大类胞内接头蛋白，能直接或间接
与多种TNFR和IL-1/TLR受体家族成员结合，连接到多种 下游信号通路的信号因子，包括NF-κB的信号通路，从 而影响细胞的生存、增殖、分化等，并参与多个生物学 过程的调控。 • 在几乎所有NF-κB的信号通路中，都是关键的信号中间 物。 • TRAF蛋白家族 • TRAF蛋白家族一共有7个成员，分别是TRAF1、TRAF2 、TRAF3、TRAF4、TRAF5、TRAF6、TRAF7。
JAK-STAT信号通路
• 受体的二聚化可以是同源的也可以是异源的。在发生 同源受体二聚化时，只有JAK2被激活；相反，由不同 亚基组成的异源受体二聚化，却可以激活多种JAK。 一旦被激活，JAK便磷酸化受体的亚基以及其他底物 。
JAK-STAT信号通路
酪氨酸激酶JAK（Janus kinase）
NF-κB信号通路
TRAFs的功能
通过TRADD，TRAF2和 TNF-α
的受体TNFR1结合，向下传递信号， 激活IKK。在此过程中，其RING指区
域作为E3连接酶是必须的。但是其具
体作用机制还需要深入研究。 在TNFR1信号通路中，单一的敲 除TRAF2或TRAF5， NF-κB信号通路 的激活仍会出现。但是双敲除TRAF2 和TRAF5，则会造成 NF-κB信号通路 中，IKK复合物的激活出现缺陷。因
JAK-STAT信号通路 N端结 构域 螺旋 结构域 DNA 结合域 连接区 SH3 SH2 701Tyr Ser 转录 激活区
６、SH3结构域：位于500~600位氨基酸之间，序列保 守性较SH2差，能结合富含脯氨酸的序列。目前尚未发 现SH3结构域内有何重要的氨基酸。
7、酪氨酸激活基序：这个酪氨酸和其C端的氨基酸序列 不仅可以阻止与自身SH2结构域的结合，还决定了STAT 分子和其相应的受体相互作用的特异性，以及STAT分子 之间二聚化的特异性。 8、转录激活结构域（TAD）：有一个保守的丝氨酸残 基，其磷酸化与否直接影响STAT蛋白的转录活性。它 很可能受到翻译后调节，如丝氨酸磷酸化。
• JAK是一类细胞膜内的非受体型可溶性酪氨酸激酶，分
子量120-130KD，只有催化结构域而没有SH2。
• JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸 化多个含特定SH2结构域的信号分子。 • JAK蛋白家族共包括4个成 员：JAK1、JAK2、JAK3以
及Tyk2，它们在结构上有7
个JAK同源结构域（JH）。 JH1结构域为激酶区、JH2
信号通路 • 在NF-κB经典信号通路
中， IκB蛋白的降解使
NF-κB二聚体得到释放 • 在NF-κB非经典信号通 路中，则是通过P100到 P52的加工处理，是信号 通路激活
NF-κB信号通路
IκB激酶复合物
• IKKα • IKKβ • 调节亚基NEMO
IκB蛋白家族
• 包括七个成员： IκBα、 IκBβ、IκBε、IκBζ、Bcl-3 、p100、p105。 • 在细胞质中与NF-κB二聚 体结合。 • IκB蛋白：存在锚蛋白重 复区域（即多个紧密相连 的钩状重复序列，每个重 复序列含有33个氨基酸
• C末端疏水区域提供NF-κB亚基之间的连接。
NF-κB信号通路
在P65、c-Rel和RelB中
，存在着转录激活区域TAD，对基因表达起正
向调节的作用。P50、
P52不存在转录激活区域 ，他们的同二聚体可以 抑制转录。 NF-κB以二聚体形式存 在。在胞浆二聚体NFκB与IκB结合，在核内二 聚体NF-κB与DNA结合
合物，处于失活状态。
• 很多细胞外刺激信号都可以引起NF-κB信号通路的激活 ，如TNF-a、白介素IL-1、LPS，以及物理和化学因素如
紫外线等。这些细胞外的刺激所产生的胞内早期信号途
各不相同，但都可以通过衔接蛋白的传递，最终激活 IKK复合物。
NF-κB信号通路
• NF-κB信号通路分为的
经典信号通路和非经典
的选择性。例如IL-4激活STAT6，而IL-12却特异性 激活STAT4。
二、NF-κB信号通路
• NF-κB信号通路包括受体、受体近端信号衔接蛋白、
IκB激酶复合物、 IκB蛋白（inhibitory protein of NF- κ B
）、 NF-κB二聚体。 • 通常情况下，细胞质中的NF- κ B与I κ B结合成三聚体复
JAK-STAT信号通路
JAK-STAT信号通路
配体与受体结合导致受体二聚化 二聚化受体激活JAK JAK将STAT磷酸化 STAT形成二聚体，暴露出入核信号
STAT进入核内，调节基因表达
JAK-STAT信号通路
• 细胞因子与相应的受体
结合后引起受体分子的
二聚化，这使得与受体 偶联的JAK激酶相互接 近并通过交互的酪氨酸 磷酸化作用而活化。 • JAK激活后催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰， 继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形 成“停泊位点”（docking site），同时含有SH2结构域 的STAT蛋白被招募到这个“停泊位点”。
此，在TNFR1信号通路中，需要
TRAF2和TRAF5的共同作用。
NF-κB信号通路
在Toll-like／IL-1信号通路中， TRAF6可与受体复合 物发生作用，激活IKK。但是， TRAF6的E3连接酶作用 机制也是需要进一步证明的。
NF-κB信号通路
★ 另外，TRAF蛋白家族成员中，TRAF3也是较广泛。 ★ TRAF3是既可以介导NF-κB经典信号通路，也可以介导 非经典信号通路。在经典信号通路中，其可以与受体直接 作用激活IKK复合物。而在非经典信号通路中，TRAF3 通过NIK（NF-κB诱导激酶）激活IKKα，从而激活信号 通路。 ★ 因此，不管在经典还是非经典信号通路中， TRAF蛋白 在诱导IKK激活方面发挥着很重要的作用。
JAK-STAT信号通路 N端结 构域 螺旋 结构域 DNA 结合域 连接区 SH3 SH2 701Tyr Ser 转录 激活区
4、连接结构域：位于490~580位氨基酸之间，连接DNA 结合结构域和SH2结构域，其序列高度保守，可能与转 录调节有关。 5、SH2结构域：位于585~685位氨基酸残基之间，是 STAT分子最保守的结构域，是最重要的功能区段。 ★决定了STAT分子和其相应的受体相互作用的特异性； ★介导了STAT和活化的JAK之间的相互作用； ★介导了STAT分子的二聚化，一个STAT蛋白中的SH2结 构域与另一个STAT蛋白中磷酸化的酪氨酸相互作用形成 二聚体，从而导致STAT蛋白的入核。
NF-κB信号通路
核转录因子-κB（nuclear factor-kappa B, NF-κB）
• 1986年从B淋巴细胞的细胞核提取的转录因子，能与免 疫球蛋白kappa轻链基因的增强子B序列GGGACTTTCC 特异性结合，促进κ轻链基因表达。 • NF-κB属于转录因子Rel家族成员，广泛存在于各种细胞 中。目前发现5种：RelA(p65)、RelB、C-Rel、p50/NFkB1(p50/RelA)和p52/NF-kB2。 • 每个成员N端都有一个高度保守的Rel同源结构域（RHD ），由约300个氨基酸组成，包含结合特异性DNA序列 的基序；蛋白二聚化的基序；一个核定位基序。
的特异序列相结合，从而启动
或增强相关基因的转录。
NF-κB信号通路
• 在很多NF-κB信号通路中，许多的信号中间物都是共有 的，特别是IKK复合物的上游信号。不同的信号通路可
利用一些共有的信号元件激活和抑制通路。 IKK复合物上游衔接蛋白
• TRAFs（TNF受体相关因子） • RIPs（受体作用蛋白）
专题二 常见的细胞信号通路
JAK-STAT
TNFR-NF-KB
Keap1-Nrf2
一、JAK-STAT信号通路
• JAK-STAT信号通路主要介导细胞因子（ IFNα/β，IFNγ,
IL-10, IL-6等）和生长因子（ EPO, GH, EGF, PDGF）刺 激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及 免疫调节等多种生物学过程。 • 主要由三个成分组成：酪氨酸激酶相关受体（tyrosine kinase associated receptor）、酪氨酸激酶JAK、转录因 子STAT。 • 能激活 JAK /STAT 途径的受体家族广泛分布于各种组 织的细胞中，属于细胞因子受体超家族。 • G 蛋白也可以通过非受体型酪氨酸激酶激活 J AK/STAT
JAK-STAT信号通路 N端结 构域 螺旋 结构域 DNA 结合域 连接区 SH3 SH2 701Tyr Ser 转录 激活区
1、N端结构域：位于1~125位氨基酸残基之间，是STAT蛋 白家族中最高度保守性的结构域之一。功能：N端结构域 有助于STAT蛋白的二聚体形成四聚体或高度有序的多聚体 ，增强STAT蛋白和靶基因启动子的结合力。 ２、螺旋结构域：位于135~315位氨基酸残基之间，由4个 螺旋组成，主要负责STAT蛋白与其它蛋白的相互作用。 3、DNA结合结构域：位于320~490位氨基酸残基之间，含 有几个β-折叠结构，与靶基因的启动子结合，启动靶基因 的转录。不同的STAT蛋白具有不同的DNA结合特异性。