• JAK是一类细胞膜内的非受体型可溶性酪氨酸激酶，分
子量120-130KD，只有催化结构域而没有SH2。
• JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸
化多个含特定SH2结构域的信号分子。 • JAK蛋白家族共包括4个成
员：JAK1、JAK2、JAK3以
及Tyk2，它们在结构上有7
个JAK同源结构域（JH）。
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JAK-STAT信号通路
• 受体的二聚化可以是同源的也可以是异源的。在发生 同源受体二聚化时，只有JAK2被激活；相反，由不同 亚基组成的异源受体二聚化，却可以激活多种JAK。 一旦被激活，JAK便磷酸化受体的亚基以及其他底物 。
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JAK-STAT信号通路
酪氨酸激酶JAK（Janus kinase）
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JAK-STAT信号通路
• 细胞因子与相应的受体 结合后引起受体分子的 二聚化，这使得与受体 偶联的JAK激酶相互接 近并通过交互的酪氨酸 磷酸化作用而活化。
• JAK激活后催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰， 继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形 成“停泊位点”（docking site），同时含有SH2结构域 的STAT蛋白被招募到这个“停泊位点”。
专题二 常见的细胞信号通路
JAK-STAT TNFR-NF-KB Keap1-Nrf2
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一、JAK-STAT信号通路
• JAK-STAT信号通路主要介导细胞因子（ IFNα/β，IFNγ, IL-10, IL-6等）和生长因子（ EPO, GH, EGF, PDGF）刺 激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及 免疫调节等多种生物学过程。
２、螺旋结构域：位于135~315位氨基酸残基之间，由4个 螺旋组成，主要负责STAT蛋白与其它蛋白的相互作用。
3、DNA结合结构域：位于320~490位氨基酸残基之间，含 有几个β-折叠结构，与靶基因的启动子结合，启动靶基因 的转录。不同的STAT蛋白具有不同的DNA结合特异性。
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JAK-STAT信号通路
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JAK-STAT信号通路
酪氨酸激酶相关受体
• 干扰素受体家族，白介素受体家族等。 • 受体胞外部分为N端，胞内部分为C端、跨膜区。 • 共同特点：是体本身不具有激酶活性，但胞内段
具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。 • 受体之间无明显的同源性，只在胞浆近膜区有一
段同源区，该区域是其与JAK激酶结合的功能区 段。 • 受体的同源区通常包括两个高度保守的结构，一 个是富含脯氨酸的“box1”，另一个是在受体靠近 细胞膜处的“box2”，它们是决定细胞因子受体与 JAK激酶之间相互偶联的最重要结构。
N端结 构域
螺旋 结构域
DNA 结合域
连接区
SH3 SH2
转录 激活区
701Tyr Ser
4、连接结构域：位于490~580位氨基酸之间，连接DNA 结合结构域和SH2结构域，其序列高度保守，可能与转 录调节有关。
5、SH2结构域：位于585~685位氨基酸残基之间，是 STAT分子最保守的结构域，是最重要的功能区段。 ★决定了STAT分子和其相应的受体相互作用的特异性； ★介导了STAT和活化的JAK之间的相互作用； ★介导了STAT分子的二聚化，一个STAT蛋白中的SH2结 构域与另一个STAT蛋白中磷酸化的酪氨酸相互作用形成 二聚体，从而导致STAT蛋白的入核。
• 主要由三个成分组成：酪氨酸激酶相关受体（tyrosine、酪氨酸激酶JAK、转录因 子STAT。
• 能激活 JAK /STAT 途径的受体家族广泛分布于各种组 织的细胞中，属于细胞因子受体超家族。
• G 蛋白也可以通过非受体型酪氨酸激酶激活 J AK/STAT
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JAK-STAT信号通路
N端结 构域
螺旋 结构域
DNA 结合域
连接区
SH3 SH2
转录 激活区
701Tyr Ser
６、SH3结构域：位于500~600位氨基酸之间，序列保 守性较SH2差，能结合富含脯氨酸的序列。目前尚未发 现SH3结构域内有何重要的氨基酸。
7、酪氨酸激活基序：这个酪氨酸和其C端的氨基酸序列 不仅可以阻止与自身SH2结构域的结合，还决定了STAT 分子和其相应的受体相互作用的特异性，以及STAT分子 之间二聚化的特异性。
• 所有STAT蛋白分子由7个不同的功能结构域组成：N端保守序列、螺旋结构域、DNA结合区、连接区域、 SH3结构域、SH2结构域、C-端的转录激活区。
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JAK-STAT信号通路
N端结 构域
螺旋 结构域
DNA 结合域
连接区
SH3 SH2
转录 激活区
701Tyr Ser
1、N端结构域：位于1~125位氨基酸残基之间，是STAT蛋 白家族中最高度保守性的结构域之一。功能：N端结构域 有助于STAT蛋白的二聚体形成四聚体或高度有序的多聚体 ，增强STAT蛋白和靶基因启动子的结合力。
JH1结构域为激酶区、JH2
结构域是“假”激酶区、
JH6和JH7是受体结合区域
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JAK-STAT信号通路
转录因子STAT
• 信号转导子和转录激活子（signal transducer and activator of transcription）。
• 自第一1991年个STAT蛋白Stat1被纯化出来以后，目 前已发现STAT家族的七个成员，即STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b, STAT6，含有734 851个氨基酸不等，分子量约为84-113KD。
8、转录激活结构域（TAD）：有一个保守的丝氨酸残 基，其磷酸化与否直接影响STAT蛋白的转录活性。它 很可能受到翻译后调节，如丝氨酸磷酸化。
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JAK-STAT信号通路
JAK-STAT信号通路
配体与受体结合导致受体二聚化 二聚化受体激活JAK JAK将STAT磷酸化
STAT形成二聚体，暴露出入核信号 STAT进入核内，调节基因表达
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JAK-STAT信号通路
• 最后，激酶JAK催化结合在受体上的STAT蛋白发 生磷酸化修饰，活化的STAT蛋白以二聚体的形式 进入细胞核内与靶基因结合，调控基因的转录。
• 一种JAK激酶可以参与多种细胞因子的信号转导过 程，一种细胞因子的信号通路也可以激活多个JAK 激酶，但细胞因子对激活的STAT分子却具有一定 的选择性。例如IL-4激活STAT6，而IL-12却特异性 激活STAT4。