病理变化：
• 利福平可引起新月体肾炎； • 消炎痛、青霉胺或青霉素可引起肾小球轻微病变、 局灶增生性肾炎、新月体肾炎或膜性肾病。
药源性肾损害的临床表现
其它
临床表现
急性梗阻性 肾病
急性肾炎综合征 或肾病综合征
急性肾衰综合症
急性过敏性间质性 肾炎综合征
一、急性肾衰综合征
药物肾毒性所致 的急性肾衰综合 征多为非少尿型， 每日尿量常大于 1000ml 血肌酐、尿素氮迅 速升高，肌酐清 除率下降，尿比 重及尿渗透压下 降，可伴代酸及 电解质紊乱 停药后肾功能渐恢 复，肌酐清除率 复升，进入多尿 期后,血肌酐及尿 素氮降至正常范 围
3.
药物因素
4.
过敏体质
1. 肾脏生理学特点与药源性肾损害
肾脏血流丰富 占体重0.4%的肾脏，每分钟需要承受25%的心输出量。
细胞表面积大 内皮细胞、上皮细胞、系膜细胞—增加接触机会； GBM滤过特性：大分子抗原-抗体复合物、毒性物质
逆流倍增及PH
逆流倍增系统在浓缩尿液的同时也浓缩了药物和毒物 PH变化，影响药物代谢
近端肾小管坏死和间质纤维化,有时伴近端小管转运障碍
临床表现有Fanconi综合征（糖尿、磷尿、氨基酸尿）； 重则急性肾衰竭 发病机制可能与近端肾小管膜上的人类有机阴离子转运子 的改变有关
应注意用药前水化
6. 抗结核药
利福平
常见不良反应是胃肠道反应及肝毒性。但其引发的ARF预后严重。 多发生于间歇用药或中断治疗后再次服用者 (间隔数日至数年)，极 少数也可发生于持续用药过程中 服药后2～3d内出现“流感”样症状、腹痛、腹泻、肌痛、气喘、胸 闷。肾脏损害多见少尿／无尿型ARF，蛋白尿、血尿或一过性白细胞 尿；常伴血液系统异常：贫血为主、可有WBC增高和(或)PLT下降； 部分伴肝功异常；血清中常可检到抗利福平抗体。肾活检主要呈间 质性肾炎改变 利福平引起的ARF与免疫机制有关，利福平结合血浆自蛋白激活体液 免疫。产生抗体并形成利福平-抗利福平抗体复合物，吸附于红细胞 、血小板、肾小管上皮细胞膜上，形成三重免疫复合物，激活补体 系统，对上述靶细胞造成损伤。
4. 核苷类抗病毒药
阿昔洛韦
合成的核苷类抗病毒药,主用于治疗单纯疱疹感染 肾功正常时,30%～90%以原型自尿中排出。 当血浆浓度> 20μg/ml时,可发生肾毒性,此时肾脏药物浓度可20倍于 血浆水平。本剂在水中溶解度2.5g/L,但尿中低,故在肾小管(主要在 集合管)处形成结晶,致梗阻
药源性肾损害
山东大学第二医院 柳 刚
概
述
肾脏在物质的排泄、体液的控制、电解质平衡以及激
素内环境稳定等方面均起重要作用。
肾脏也是体内特别易受到药物毒性影响的器官之一。
急性肾衰竭中约30％系药物或化学药品引起。
药源性肾损害
危险因素
发病机制
临床类型
常见药物
防治措施
危险因素
1. 2.
肾脏生理学特点 机体状态及年龄
乙胺丁醇 庆大霉素 粘菌素 万古霉素 红霉素 四环素 卡那霉素 托布拉霉素 氯霉素 呋喃妥英 环丙氟哌酸 土霉素 强力霉素
引起肾小管-间质损害的药物


利尿药：
速尿 氨苯喋啶 氯噻酮 噻嗪类 利尿酸 替尼酸
引起肾小管-间质损害的药物


非类固醇类抗炎药
高代谢状态
重吸收任务，代谢活性高，酶系统活跃，耗氧量随 增加，特别容易受缺血、缺氧以及代谢产物的损害。
2. 机体状态与年龄因素
基础疾病
糖尿病 心衰 肝硬化 ……
肾病综合征
1.肾血流不足， 肾缺血造成药物 的肾毒性增加。 2.药物与血浆蛋白 结合降低，游离 部分增加，从肾 脏的排泄增加。
老年人
1.肾细胞衰老，超微结 构发生变化，线粒体 功能低下，酶系统功
4. 过敏体质
与药物剂量无关 主要由变态反应介导的药物变态反应，包括I型、II型及IV型 变态反应。可能与遗传因素有关。

药源性肾损害
危险因素
发病机制
临床类型
常见药物
防治措施

3.药源性肾损害的发病机理
与药物剂量无关 包括过敏反应 （新 青、磺胺类引起急 性间质性肾炎 ）和 抗原-抗体复合物 （青霉胺致肾脏的 损害）的作用。
常见引起肾损害的药物
非类固醇抗炎药（NSAID）和止痛药
吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸、舒林酸、托美丁、氨基比林、对乙酰氨基酚、 阿匹林、保泰松、安乃近等
免疫抑制剂 ：环磷酰胺、环孢素A、FK506等 抗肿瘤药 ：丝裂霉素C、顺铂、甲氨喋呤、多柔米星 ACEI ：卡托普利、依那普利等 造影剂：任何含碘造影剂 含马兜铃酸类中药：防己，木通等 其他 ：
药源性肾损害
危险因素 发病机制
临床类型
常见药物
防治措施

药源性肾损害的常见临床类型
1. 肾小管-肾间质疾病：包括肾性尿崩症、低钾性肾病、 肾小管酸中毒、肾小管间质性肾炎(包括肾乳头坏死)。症
状和体征为多尿、口干和多饮等。
2. 肾小球疾病或肾小球微血管病：肾小球肾炎(微小病变
药物引起的ATN
二性霉素B、羧 苄青霉素、大 剂量青霉素
头孢类抗菌素第 一代
氨基甙类抗菌素 （庆大卡那、 丁胺卡那、妥 布、新、链霉 素等）
3
2
1
病理变化
主要表现为近曲肾小管上皮细胞变性、坏死、基底膜断裂 及间质水肿。重症病变可延及远端肾小管，甚至累及肾小 球。
二、急性间质性肾炎(AIN)
44% 56%
强。常用药物中NH2+ 数目:新霉素6,庆大霉素5、妥布霉素5,丁胺卡那4,链霉素3。
肾毒性与用药时间、剂量有关
一般于用药5-7天起病,7-10天时最强
尿低分子蛋白及溶酶体酶排出增加 非少尿型ARF（ATN）最常见,伴肾性失钾和失镁 危险因素：高龄、脱水、合用其他肾毒性药物、原有肝肾疾 病和缺钾等
肾病、膜性肾病)、溶血尿毒综合征、小血管炎(急进性肾 小球肾炎)。
3. 急性肾衰竭(ARF) ：肾前性ARF、急性肾小管坏死 (ATN)、急性肾小管间质性肾炎(AIN)、肾后梗阻等所致 ARF。
在急性药源性肾衰中，每日尿量少于400ml的情况少见。 临床特点：急骤起病，肾功能急剧恶化；常以肾小管功能损害最 为突出，可伴有不同程度的肾小球功能损害；部分可同时伴有药 物过敏或中毒的局部或全身症状(如药疹、药物热、贫血和肝功能 损害等)；累及肾小球或微血管者可伴肾炎综合征／肾病综合征。
布洛芬 炎痛喜康 阿期匹林 安替匹林 保太松 消炎痛 非那宗 安乃近
引起肾小管-间质损害的药物
其它：
苯妥英钠 别嘌呤醇 冠心平 青霉胺 卡马西平 非那西汀 苯正比妥 西米替丁 硫唑嘌呤 奎宁 2-甲基多巴 扑热息痛
三、肾小球肾炎


肾小球病变为主
由非类固醇消炎药、利福平、青霉胺所致的肾 损害可以肾小球受累为主。
药源性肾损害的常见病理类型
各种药物对肾脏某些部位有特殊的亲合力，因此肾脏组织学变化不同
不同药物可导致相同的肾脏病理改变，一种药物也可导致不同的病理类型。
梗阻性肾病者 甚少
肾小球和肾血 管受累较少
肾小管-间质受 累最为常见
3
2
1
一、急性肾小管坏死（ATN）
44% 56%
药物因素 其他因素
欧州透析移植协会报道398例急性肾衰（ARF）由各种药 物引起的ATN为222例占55.8%
3. 磺胺类抗生素
肾损害有3种类型:
(1)磺胺结晶引起尿路梗阻导致肾损伤最多见。
• 与药物在尿中的浓度、溶解度以及尿液PH有关 • 临床表现为血尿、肾绞痛、尿中可检到磺胺结晶,甚至少尿无尿、ARF。
• 防治：增加液体入量,碱化尿液
(2)过敏反应, 导致急性间质性肾炎或肾病综合征 (3)偶可引发溶血性贫血(主要见于先天性6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者) ,因血红蛋白尿对肾小管上皮的直接作用或阻塞肾小管而 致肾损伤
IgG、C3在肾小管基底膜沉积，同时见肾小管上皮细胞变性 及坏死。
引起肾小管-间质损害的药物
抗生素类：
新型青霉素（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ） 青霉素G 羟苄青霉素 先锋霉素Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ 磺胺类药物 氨苄青霉素 羟哌嗪青霉素 氧哌嗪青霉素 头孢拉定 利福平
8 mg
30
引起肾小管-间质损害的药物
重症病情复杂时， 老年患者常不可 恢复,而逐渐演变 CRF,需依赖透析 以维持生命
肾小管上皮细胞的 功能及结构恢复 正常,则需半年至 一年之久
二、急性间质性肾炎综合征
临床表现为用药后出现
1、全身过敏反应，包括药物热、药疹、全身淋巴结肿大及关节酸 痛、血嗜酸白细胞计数升高，血IgE升高。 ①血尿占95%，1/3有肉眼血尿，常见于 利福平、新青霉素Ⅰ、别嘌呤过敏者 ②尿中白细胞增多，为无菌性白细胞尿 ，嗜酸性白细胞占30%，可出现白细胞 管型或红细胞管型 ③轻中度蛋白尿，可呈少尿型ARF表现, 老年患者更多见
特殊状态
脱水 休克 ……
能紊乱，肾储备功能
下降，肾毒性药物的 敏感性增高。
肾功能衰竭
2. GFR下降，清除能力
减低，血药浓度增加， 药物毒性增大。
3. 药物因素
药物本身具肾毒性，大剂量、长期使用更是雪上加霜，因 药物过量或不合理应用而出现的毒性反应。 多种药物合用，引起药源性肾病的危险性加大。 与药物剂量相关
少数病例可有类似范可尼综合征的表现
2. β内酰胺类抗生素
本身无明显肾毒性,主要引起过敏性间质性肾炎(AIN)或急
性肾小管坏死（ATN）
严重程度与药物剂量无关 临床表现轻重不一,潜伏期2天至数周,起病突然表现为血尿、 轻中度蛋白尿、无菌性白细胞尿 尿沉渣可见大量嗜酸性粒细胞(占白细胞比例≥5%) 外周血嗜酸性粒细胞增多,血IgE升高 严重者表现为ARF,伴全身过敏症状: 发热、皮疹、关节痛等