57例药源性肝损害分析
发表时间：2012-11-09T16:10:14.420Z 来源：《中外健康文摘》2012年第27期供稿作者：李友顺[导读] 药物所致肝损害在我们日常的诊疗过程中越来越受到我们医务工作者和患者的重视，其不良反应的监测和收集工作也日益加强。
李友顺（南京市溧水县人民医院 211200）【中图分类号】R757【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）27-0059-02 【摘要】对溧水县人民医院2008年1月至2011年12月共57例药源性肝损害住院病例进行统计分析。
引起肝损害的例数较多的药物为源性肝损害异烟肼、丙硫氧嘧啶、丙戊酸钠等。
致肝损害的因素较多，近半数病例起病隐匿。
因此，定期检查肝功能，做到早诊断、早停药与早治疗是预后良好的关键。
【关键词】药源性肝损害异烟肼丙硫氧嘧啶丙戊酸钠药物所致肝损害在我们日常的诊疗过程中越来越受到我们医务工作者和患者的重视，其不良反应的监测和收集工作也日益加强。
药源性肝损害主要取决于两方面的因素；一为药物本身对肝脏的损害；二为机体对药物的特异质反应。
通过对我院从2008-2011年上报不良反应报告分析，统计产生肝损害的主要药物及类别，以期加强临床对药物性肝损害的早期诊断和药物的规范使用。
1 资料与方法 1.1 资料
病例来源：我院自2008-2011年共57例被诊断为药源性肝损害住院病例，其中男性36名，女性21名；年龄最小7岁，最大76岁，平均44.56岁。
所选病例符合药物引起药物性肝损伤的标准[1]，即判断标准为：用药前肝功能正常，无临床症状，用药后出现：如恶心、纳差哦、厌油、乏力、上腹部不适、肝区疼痛、尿色加深；甚至发生肝坏死、出血倾向、腹水、肝肾综合症伴有肝功能异常等。
全部病例排除病毒性肝炎及遗传性疾病。
1.2 方法
记录患者的服药史（药物种类、剂量、给药途径、症状出现的时间、有无合并用药），临床表现，实验室检查（肝功能、血凝功能、病原学检查），药物性肝损伤不良反应处理情况及结局。
预后判定标准：（1）治愈：临床症状体征完全消失或明显改善，胆红素、转氨酶、γ-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸等肝功能指标至正常范围；（2）好转：临床症状好转，肝功能指标较治疗前下降，并低于正常上限2倍以下；（3）未愈：症状体征无改善，肝功能指标不明显或病情加重；（4）死亡。
2 结果及讨论 2.1过敏史
患者有过敏史者有17例，无过敏史者29例，不详11例。
所列过敏史患者占总肝源性损害的构成比虽不高，但对患者过敏史应加以关注。
因为一些药物在常规剂量及正常用法时对大多数人是安全的，但仍可能在个别或少数使用者身上发生肝脏的损伤作用。
这种反应不能用动物试验复制，故一般认为此类药物性肝损伤与人体遗传或特异质有关。
与遗传因素或特异质有关的肝损害可分为由代谢异常引起的中毒性损害和免疫介质的变态反应性损害[2]。
2.2药物分布
除“2.1”所述为药物的特异质反应，多数情况为药物本身对肝脏的损害。
其中，对肝细胞及其细胞物选择性的为直接肝损害，此类损害主要通过肝脏细胞色素P450酶系代谢产物，如亲电子基、自由基等与肝细胞大分子共价结合，破坏细胞结构和功能；其它为间接性损害，主要通过药物对肝脏细胞正常代谢的干扰，继而发生结构改变。
按照产生药源性肝损害的致病药物种类分为抗菌药（20例，占35.1%,其中抗结核药4例、抗生素11例、抗真菌药4例、其它1例），中药（16例，占28.07%），循环系统用药（2例，占3.5%），抗癫痫药（3例，占4.67%），解热镇痛药（1例，占1.75%），神经系统用药(5例，占8.4%)，抗肿瘤药(7例，占12.15%）,调节免疫功能药（2例，占3.5%），引产药（1例，占0.93%）以致肝损害药物中构成比为前九位的药物为例说明。
异烟胼直接损害肝细胞，它在肝内经乙酰化酶分解为乙酰肼，后者与肝内大分子共价结合造成肝细胞坏死；丙硫氧嘧啶所致肝损害的确切机制尚不清楚，目前认为可能与机体的特异性体质反应有关，免疫介导的肝细胞损伤或变态反应有可能在其中起重要作用，也有人认为丙基硫氧嘧啶在体内形成的活性代谢产物具有肝细胞毒性，引起肝小叶中心坏死[3]；酮康唑可能干扰脱氧核糖核酸（DNA）的合成，这可能导致了蓄积的肝损伤，造成肝细胞功能不良；克银丸中的北豆根，其成分为山豆根碱、去甲山豆根碱、木兰花碱、青藤碱、尖防己碱等多种生物碱，现代药理试验证实，山豆根碱对肝脏有轻度损害；对氨基水扬酸（PAS）引起的肝损害多为过敏反应所致；环磷酰胺所致肝损害可能是因为P450酶系的抑制及自由基导致的氧化应激作用；丙戊酸钠对肝细胞一般形态和超微机构都有影响，可使肝细胞线粒体明显肿胀，嵴减少，部分肝细胞内有脂滴。
[4] 值得注意的是联合用药产生的肝损害占较大比例，共 38例占67﹒28%，尤其抗结核药全部为联用（异烟肼+利烟肼、异烟肼+利福平+乙胺丁醇、力克肺炎+利福平、异烟肼+利福平+对氨基水杨酸钠），发生死亡病例2例，服药均为常规剂量（药物性肝炎1例，肝功能衰竭1例）；无合并用药的19例占32.72%。
2.3 主要临床表现
入选病例主要表现为急性肝损害，常见有消化道症状，也有发热、黄疸、皮疹及皮肤痛痒等症状。
发病时间：除1例不详外，用药后1周出现肝损害的有29例，占51.40%；1 周至2个月17例，占29.90%；2个月以上11例，占 18.70%。
显示药源性肝损害的潜伏期一般为1周，引起肝损害潜伏期较短的有环磷酰胺、环丙沙星、酮康唑、对氨基水杨酸钠、卡马西平、环孢素、硫唑嘌呤、逍遥丸、对乙酰氨基酚等；而一些中药汤剂、丙硫氧嘧啶、多塞平、卡托普利、甲苯磺丁脲等引起胆红素升高，常伴有发热。
服用酮康唑引起的肝损害除乏力、纳差、厌油、大便灰白的，3例均无发热，而有明显的肝区痛。
2.4 治疗及转归
确诊后即停用相关药物，卧床休息，给予支持、保肝等常规治疗，黄疸明显者静滴维生素C、强力宁、茵栀黄、还原型谷胱甘肽等。
治疗后痊愈 34例（占59.64%），好转 21例（占 36.84%），死亡 2例（占 3.52%）。
3 案例
死亡病例中1例为肺结核者，男，61岁，在常规服药（异烟肼0.3g/d+利福平450mg/d+PAS8g/d）两个月后了出现恶心、食欲减退、上腹饱胀隐痛、小便色黄，即到医院化验肝功能为不正常，血清胆红素及转氨酶增高，给予保肝治疗，但未停用抗结核药。
此后病情迅速恶化，全身皮肤重度黄染、化验肝功能损害严重、B超示肝萎缩，诊断为急性药物性重症肝炎。
虽经积极抢救，这位患者仍未能逃脱死亡。
据报道因联用抗结核药死亡病例构成比为。
现主张小剂量联合应用，以便减少药源性肝损害，密切观察肝功能指标，发现问题及时停药，给予适当保肝治疗；此外应从临床流行病学角度在人群中给予系统的危险因素干预。
药物致肝损害的机制：（1）药物直接损害肝细胞，通过药物的毒性代谢产物同肝细胞大分子蛋白质共同结合，致使肝细胞损伤、坏死，如异烟肼在肝内经乙酰化酶分解为乙酰肼，其与肝内大分子共价结合造成肝细胞坏死；（2）干扰肝脏胆红素代谢的某一环节，如利福平和新生霉素；（3）药物通过免疫复合体作用于肝脏，产生变态反应病变；（4）影响肝脏脂肪代谢过程而导致肝脏脂肪变性，如四环素；（5）干扰肝脏药物酶，加速了药物在肝脏的代谢功能，如福利平；（6）因特定的年龄、发育情况、机体的特异性导致的药物性肝损害反应等，如异烟肼产生过快而使其肝毒性增大。
抗菌药引起药源性肝损害多可引起肝细胞黄疸，细胞毒性损害使细胞变性和导致脂肪肝，肝细胞坏死的临床表现与病毒性肝炎相似，有细胞性损害和瘀胆性损害，药物为头孢他啶、复方新诺明、酮康唑等。
头孢菌素大剂量应可导致氨基转移酶、酸脂酶血胆红素等值升高，造成肝毒性，临床用药时要引起注意。
4 结语
药源性肝损害及早发现的关键在于医师的专业性警惕性。
在服用已知有肝损害的药物，特别是新药或长期用药要注意密切监测肝功能，一量发现肝损害要及时进行全面检查，及早停药关治疗。
对肝肾功能不良人群，定期密切监测肝功能。
对于肝损害患者应首先询问服药史及药物过敏史，不要忽略药物剂量、给药途径、服药时间及同时应用的其它药物。
需要强调的是，药源性肝损害多属于较严重的药物不良反应，发现后应立即做出评价并及时向上级单位报告，尤其是上市不久的新药，必要时进行回顾性或前瞻性临床流行病学调查，以做出合理判断。
参考文献
[1]刘小玲.常用药物致药物性肝损害临床分析[J].《医院论坛杂志》，2003，24（16）：15-18.
[2]阎明.药物性肝病的发病机制[J].《中华肝脏病杂志》，2004，12（4：）240.
[3]蔡晓频，李光伟.抗甲状腺药物与肝损害[J].《国外医学》.内分泌分册，2000，20（2）79.
[4]杨琳,赵媚.丙戊酸钠对大鼠肝细胞毒性作用的形态学观察《陕西医学杂志》 2005年09期.。