制药工程大综合实验指导（32课时）
实验一苯妥英钠（Phenytoin Sodium）的合成及鉴别
一、目的要求
1.学习安息香缩合反应的原理和应用氰化钠及维生素B1为催化剂进行反应的实验方法。
2.了解安息香氧化成连苯甲酰时使用的试剂及其优缺点。
3.了解苯妥英钠合成反应的原理。
4.加强有机实验的基本操作技能。
二、实验原理
苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。
苯妥英钠化学名为5，5-二苯基乙内酰脲，化学结构式为：
H
N N ONa
O
苯妥英钠为白色粉末，无臭、味苦。
微有吸湿性，易溶于水，能溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。
合成路线如下：
CHO
催化剂C CH
O OH [O]C C
O O
C C O O +C O
NH2
NH2
NaOH H
N
N
ONa
O
2
三、实验方法
（一）安息香的制备（8课时）
（1）在250mL三口圆底烧瓶中依次加入3.6g盐酸硫胺[1](VB1)、13mL蒸馏水，摇匀溶解，再加入27mL95％乙醇，摇匀溶解后将烧瓶置于冰盐浴中冷却
至0℃。
（2）在冰盐浴的冷却下，将冷透的10％的NaOH溶液[2]逐滴加入反应瓶中，调节pH值至为9~10；
（3）再往圆底烧瓶中加入20mL新蒸的苯甲醛（味道大，现用现量，加入烧瓶后立即盖塞子），充分摇匀，调整反应液的pH值为9[3]（一定要再次调节）。
（注意撤掉冰盐浴后擦干反应瓶外壁的水，然后用电热套加热。
）
（4）用60～70℃加热[4]1.5小时，反应混合物呈桔黄（红）色均相溶液。
（6）反应混合物冷至室温（自然冷却），析出浅黄色晶体后冰水冷却，使结晶析出完全[5]。
（7）抽滤，并用冷水洗涤晶体，干燥，称重。
（8）用95%乙醇重结晶，若产物呈黄色，可用活性炭脱色，得白色针状结晶。
干燥，称重。
熔点134-138ºC。
注意事项
[1]VB1的质量对本实验影响很大，应使用新开瓶的或密封、保存良好的VB1。
[2]VB1溶液和NaOH溶液在反应前都要用冰水充分冷却，否则VB1的噻唑环在碱性条件下易开环失效，使实验失败。
[3]本实验的关键在于调pH值！
[4]反应后期可将水浴温度适当升高。
其间注意摇动反应瓶并保持反应液的pH值为9，必要时可滴加10％NaOH溶液。
[5]若冷却太快，产物易呈油状析出，可重新加热溶解后再慢慢冷却，重新结晶。
必要时可用玻棒摩擦瓶壁进结晶析出。
方法二：
于250mL单口圆底瓶内加入VB13.6g、水13mL、95%乙醇27mL。
不时摇动，待VB1溶解后冷却，然后加入冷却的10%NaOH10mL，充分摇动，立即加入新蒸馏的苯甲醛15mL，放置一周。
（4课时）抽滤得淡黄色结晶，用冷水洗，得安息香粗品。
产品用乙醇重结晶，若产物呈黄色，可用活性炭脱色。
产品为白色晶体，干燥，称重。
熔点134-138ºC。
（4课时）
（二）联苯甲酰的制备（5课时）
在250mL三口圆底烧瓶中，依次加16.5gFeCl3·6H2O、20mL冰乙酸和10mL 水，安装回流冷凝管后，加热沸腾5min，稍冷，加入4.24g安息香，加热回流45-60min。
稍冷，加入50mL水，再加热至沸腾后，将反应液倾入250mL烧杯中，搅拌冷却至室温，析出黄色固体，抽滤。
结晶用少量水洗，干燥，得二苯乙二酮粗品。
熔点91-92ºC。
（三）苯妥英的制备（5课时）
在装有搅拌、温度计、球型冷凝管的100mL三颈瓶中，投入联苯甲酰2.1g，脲素0.9g，20%NaOH10mL，50%乙醇10mL，开动搅拌，回流30min。
反应完毕，稍冷，加入水70mL，加入活性碳0.5g，煮沸10min，放冷并放置半小时待沉淀完全，抽滤。
滤液用15%盐酸调至pH5～6，放置析出结晶，抽滤，结晶用少量水洗，得苯妥英（M=252.27）粗品。
熔点295-299ºC。
（四）成盐与精制（3课时）
将苯妥英粗品置于100mL烧杯中，按粗品与水为1：4之比例加入水，水浴加热至40℃，搅拌下加入20%NaOH至全溶，加活性碳少许，在搅拌下加热5min，趁热抽滤，放冷，析出结晶，抽滤，少量冰水洗涤，干燥得苯妥英钠，在80℃干燥，称重，计算收率。
（五）鉴别反应（3课时）
1.取本品约0.1g，加水5mL溶解，过滤，滤液加吡啶-硫酸铜试液，生成蓝色
络合物。
2.将本品水溶液，露置吸收空气中的二氧化碳时析出游离的苯妥英而出现浑浊。
3.红外光谱鉴定本品。
注释：
制备钠盐时，水量稍多，可使收率受到明显影响，要严格按比例加水。
思考题：
1.试述NaCN及VB1在安息香缩合反应中的作用（催化机理）。
2.安息香氧化成连苯甲酰时还可以用什么氧化？
3.制备苯妥英时，乙醇的作用是什么？
4.制备苯妥英时为何要调pH为6？
5.苯妥英钠合成反应的原理是什么？
6.鉴别苯妥英钠的方法有哪些？
预习要求：
1.查阅所用药品的理化性质常数。
2.计算理论产量。
3.熟悉所有实验装置的搭建。
4.复习、查阅思考题（课堂和实验的过程中会提问！）。