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3月21日——唐氏综合征日 首要关注唐氏综合征治疗
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谢谢各位！
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பைடு நூலகம்
无处不在的自然障碍使得唐氏综合征的治疗难度无法 想象。
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早期治疗的理由
当怀孕至15周时，唐氏综合征胎儿大脑发育开 始变慢，最严重的情况是大脑最终只有正常新生 儿的75%
个体的神经系统形成主要发生在子宫里，从出生 到发育期，神经元成熟并经历髓鞘的形成或突触 的形成。
拯救神经的形成，必须在产前进行！
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唐氏胎儿治疗方案
—从动物模型到临床试验
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治疗方案1—抗氧化物芹黄素
2011年，美国麻省Floating儿童医院塔夫茨医疗 中心母异胎常研的究氧所化B应ia激nc坏hi小境组发现唐氏综合征胎儿 羊水中影30响0个新基神因经转元录形异成常，且这些基因多数位于 21号染色体上。
Bianchi另外发现唐氏综合征胎儿基因型表现出了 高水平的氧化应激性，导致细胞被破坏。
受试者在治疗的第3、6和12个月及治疗结束后的 第6个月接受认知能力测试及颅脑影像学检查。
EGCG不仅改变了患者的认知能力，患者的推理 、记忆、学习和注意力也均有一定的改善。
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治疗方案3—氟西汀
氟西汀（百忧解），是一种选择性5-羟色胺再摄取
抑制剂，常用抗抑郁症药物
2014年，意大利神经生理学家Renata 发现氟西汀改 善Ts65Dn小鼠大脑发育，且当小鼠发育至45天时， 氟西汀的改善效果依然持续
Lejeune坚信治疗方法总有一天会被研发出来 。他曾写道，“我们迟早会战胜这种疾病，因为 这比把一个人送上月球所需的知识要少些。”
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产前诊断的局限性
在美国，60-70%的孕妇夫妇选择堕胎 在中国，接近100%的孕妇夫妇终止妊娠
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筛查出遗传病后，不能治疗，只能
终止妊娠，产前诊断医生成了“刽子 手”？
2006， NIH设立唐氏综合征研究基金 2011，Sequenom公司开始第一例无创DNA检测 2011，发现并筛选可改善唐氏小鼠认知和记忆的药物 2015，Texax启动百忧解用于唐氏胎儿孕妇的临床试验
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唐氏综合征
唐氏综合征患者细胞核中有47条，额外的21号染色体 携带了超过250个蛋白的编码基因，并传播给身体的每 个细胞，导致智力低下、心脏缺陷以及其他一些影响 寿命的缺陷，同时也使患者出现眼睛向上倾斜等特定 面容。
唐氏小鼠出生后缺乏快速分裂的过程，使得其小脑 无法达到正常大小，也无法行使正常功能。
出生后第2天，向其小脑中注射一种强力生长因子 Sonic hedgehog，即可使其小脑以正常速度发育到正 常大小，且小鼠长大后的学习缺陷也可得到缓解
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治疗方案5—染色体沉默
2013年，马萨诸塞大学细胞和发育生物 学家Jeanne Lawrence教授体外采用锌指酶 编辑技术，将XIST插入唐氏患者来源的干细 胞，整体沉默了1条21号染色体。
德州西南大学一组医生团队正筹划启动氟西汀的临 床研究—给予决定生育唐氏综合征小孩的孕妇以氟 西汀药物治疗，并给予新生儿服用2年
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Guidi S, et al. CrossRef Medline, 2014.
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治疗方案4—神经生长因子
John Hopkins大学的Roger Revees研究发现唐氏综 合症模型鼠的小脑和海马体发育初期发生异常；
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唐氏综合症研究历程
1866，英国Langdon Down首次描述 1959，法国Lejeune发现疾病由21三体所致 1961， Lancet编辑首次用“唐氏综合症”命名 1965， WHO将其正式定名为“唐氏综合症” 1974，唐氏综合征Ts65Dn小鼠模型构建成功
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唐氏综合症研究历程
唐氏综合征早期治疗
Early treatment of Down’s Syndrome
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悲凉的21三体发现者
• 1959年，法国科学家Jerome Lejeune发现了染色 体异常导致唐氏综合征。
• Lejeune是个虔诚的天主教徒，当他意识到自己 的发现将导致产前检测和流产时，他非常痛苦。
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Lejeune的愿望
2016年7月，巴塞罗纳基因组调控中心的研究 员Mara Dierssen的一项研究表明绿茶中的一种复 合物—表没食子儿茶素没食子酸酯 (Epigallocatechin gallate，EGCG)对唐氏综合征具 有一定的治疗作用
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采用双盲研究共纳入84名唐氏综合征患者（1634y）。受试者随机接受EGCG或安慰剂治疗，疗 程为12个月。治疗中每周均接受1次认知训练。
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唐氏综合症治疗的方法
药物疗法 染色体疗法 其他方法
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临床试验药物类型
抗氧化剂 神经生长因子 胆碱途径增强剂 谷氨酸受体拮抗剂 DYRK1A激酶活性抑制剂 其他
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唐氏胎儿治疗存在的问题
安全性问题：孕妇和胎儿 治疗的靶向性问题 治疗的时机问题
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早期治疗 成人治疗
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无创DNA检测
为唐氏胎儿早期治疗保驾护航
波士顿大学神经发育和智力障碍实验室负责 人Tarik Haydar：“想要解决这个问题，关键是 尽可能早地检测到异常。”
产前无创DNA检测可以在孕早期确诊唐氏患 儿，为治疗争取宝贵的时间。这意味着若12周就 能发现胎儿为21三体，可争取约28周的时间进行 治疗
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Bianchi小组对1300种化学药物进行研究，发现10 种药物可影响转录或氧化应激
进一步动物实验证实，抗氧化物芹黄素对唐氏
小鼠的认知能力显著改善
2013年，Bianchi开始对芹黄素进行临床测试，发 现该药物能减少一些胎儿羊水细胞中21染色体上 的基因过量表达
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治疗方案2—抗氧化物儿茶素