肿瘤免疫治疗——修订版摘要我们对抗肿瘤免疫反应的认识在过去的几十年间已经得到了很大的提高，然而免疫肿瘤作为一种治疗形式的发展却因许多因素而受到限制。

这些因素包括最佳剂量和疗程的选择，治疗效果的评价方式和财力支持。

尽管在许多免疫治疗方案中，持续的临床缓解被观察到，但是从这些干预中获益的患者比例仍较小，以致于不能评价这些方法的一般疗效。

然而，最近新型免疫活性药物临床试验的乐观结果以及意想不到的免疫治疗与化疗有效结合可能预示着癌症免疫治疗的新时代。

抗肿瘤药物治疗药物一般分为四种：化疗包括许多细胞毒药物，它们干扰细胞分裂和DNA合成；激素治疗包括通过肿瘤细胞激素受体而干预生长信号的药物；靶向治疗由新型抗体和小分子激酶抑制剂组成，它们特异性针对肿瘤细胞生长信号转导通路中的蛋白；以及免疫治疗，诣在诱导或扩大抗肿瘤免疫反应。

肿瘤免疫治疗概念可追溯到19世纪末，当时William B.Coley观察到，在肿瘤内及周围注射细菌产物后，肿瘤缩小甚至消失了。

从那以后，少数但被完整记录的肿瘤自行消失，免疫抑制患者肿瘤高发生率以及肿瘤特异性抗原和淋巴细胞的发现，这些现象激起了针对诱导特异性肿瘤免疫方法的研究。

异体骨髓抑制和针对肿瘤细胞的单克隆抗体是目前广泛应用并有效的两种免疫治疗。

在过去的几十年间，对抗肿瘤免疫反应的免疫逃逸机制相关构成已有了可观的了解，而且细胞毒性T淋巴细胞应答已被认为是这个大网中强有效的联系。

这导致了许多临床研究验证这一理论。

鉴于多数特异性免疫应答发现来源于对恶性黑色素瘤病人的研究，大多数研究利用了这一类肿瘤。

尽管临床缓解长期持续出现，多数不是所有实质性肿瘤额免疫治疗效果仍低于可以证明它们在普通病人中的作用这样一个临界点。

许多因素制约了肿瘤免疫治疗的发展。

首先，传统化疗相比，更难确定免疫治疗的最佳剂量和疗程。

这是因为最大耐受量和最大有效量之间不全联系以及实际上许多免疫治疗没有所谓的最大耐受量。

如果没有评价治疗效果的有效生物标志，这种临床试验的设计只是一个有根据的推测。

鉴于临床试验中可测到的不同剂量和疗程数量有限，可能的有效治疗很可能因为不能很好地评价免疫治疗药物作用的临床阴性结果而被丢弃。

第二，传统的体积反应标准在评估免疫治疗效果上已表现出不足。

免疫治疗同时被认为在荷瘤大的情况下效果不佳，原因是免疫抑制和肿瘤负荷之间可能的联系，以及免疫反应在起效前时间延迟，这样在许多进展期病人身上不适用。

这可能偏向小体积和（或）微小病变情况下来检查这些药物，在这样的情况下，小规模的二期试验不合适，需要大的三期试验，而这将会花更多的时间和资源。

最后，许多免疫治疗方案的专利文集使得大多数药厂对此不感兴趣，随之而来的是资金缺乏，以致阻碍了临床上治疗的发展。

除此之外，学者和企业家之间微妙的合作关系有时阻碍了为获得更高目标而需要的佐剂或免疫调节物质的获得。

然而，最近乐观的临床前和临床试验结果给了免疫治疗一个号的发展势头。

在此，我们将对临床免疫治疗发展的一些问题、多数普遍使用方案的现状和实质性肿瘤免疫治疗前景做一些讨论。

何时是最后的试验？对最适应患者人群和最佳生物剂量和疗程的选择是肿瘤免疫治疗中仍未被解决的两个大问题。

关于最适宜人群，尽管现在仍未系统地研究过，我们认为肿瘤小的患者比肿瘤大并扩散的病人有更大的机会。

仍未有其它的有价值的临床特征。

肿瘤免疫信号的乐观报道可能预示着肿瘤疫苗的效果。

然而，免疫治疗与传统化疗相比，最佳药物剂量和疗程的选择更为复杂。

（BOX 1）BOX 1 免疫治疗试验设计难点临床试验最后目的是药物研发，例如最大耐受剂量和免疫反应率，这些都被证明对免疫治疗药物研发没有帮助。

与化疗药物相比，这些药物没有或很少有药物用量与效应和（或）毒性之间的关系。

对免疫治疗作用机制的不完全了解进一步阻碍了可作为选择最佳剂量、疗程和给药途径的临床所期待的免疫反应评价和监测有用方法的发展。

与传统化疗相比通常免疫治疗要经过更长的一段时间才能出现呢临床效果，甚至初期会出现暂时的肿瘤进展。

这就对病人的选择、临床效果的监测和临床试验的设计有了提示。

疾病的生物学特点需要允许相应免疫应答的建立，这可能排除那些出现快速肿瘤缩小的病人。

评价目标反应和无进展生存率的确定标准已经被修订以更好地适应免疫药物的疗效估计。

尽管在发展免疫监测实验室指标上有一些进步，然而这些指标在试验中没有表现出一致的结果而且没有被确认有效。

所以一项国际性的合作正在展开以使得常用指标准化。

举例来说，自然杀伤T细胞激活物α-半乳糖神经酰胺KRN7000，在老鼠模型中表现出抗肿瘤活性，剂量从0.01ug/kg到100ug/kg，在一期试验中应用于实质性肿瘤病人给予每周KRN7000起始于50 ug/m2。

这个试验在给予24个病人药物剂量逐步增加到4800ug/m2后而终止；这些病人没有出现任何毒副反应或是目标反应，一些生物学反应也被证明与剂量无关。

因此，对于大多数免疫治疗来说，没有一个选择最佳剂量和疗程的标准，而且最终试验（临床三期）的方案非常难确定。

这个困境的两个例子在BOX 2中讨论到。

对白介素-2（IL-2），三期试验起步太晚，而对树突状细胞来说又太早。

BOX 2 免疫治疗的最后试验？两个例子白介素-2白介素-2（IL-2）是一种T细胞生长刺激因子，已经在一些患有转移性肾细胞瘤和恶性黑色素瘤的病人中表现出诱导客观的肿瘤缓解现象。

在所有没有有效药物的肿瘤中，高剂量的IL-2随后被US 食品药品管理局批准应用于这类肿瘤。

高剂量IL-2在试验组中持续反应率大约为15%，其中大约有一般出现持久而完全的反应。

在患有这些肿瘤类型的少部分病人中，IL-2首先表现出临床相关效果，19世纪80年代主流的观点认为仅需稍微调整剂量或是与其它的药物联合就能达到癌症治疗的突破。

许多一期和二期研究随后出现，持续了许多年，上千名病人参与并通过不同给药途径被给予不同剂量和疗程的IL-2，并与各种细胞因子和（或）细胞毒药物联用。

然而，最先出现的结果并未出现提高反而毒性反应升高，特别是与化疗结合。

少数进行的三期试验不是没有足够支持就是没有可以反应通常使用的标准治疗的对照组。

从来没有对比使用IL-2和未做治疗的三期试验，因为多数人认为IL-2在这样一个单一的试验中肯定有效果，因此只是在浪费时间。

至今为止，除了持续完全缓解这个事实一直被观察到，尽管是在少数病人中，在美国高剂量的IL-2大部分被限制用于病人而且一般都不接受IL-2作为标准治疗，因为在使用IL-2时将会带来高费用和急性毒性，并且IL-2会提高整体生存率从来没有被清楚地证明过。

值得关注的是对于IL-2的精确作用机制的了解仍有限，因为大多数临床试验没有包括一个平行的研究计划。

IL-2对调节性T细胞维持体内平衡作用已经被证实，有可能对其抗肿瘤反应其负调节作用。

树突状细胞树突状细胞是专职的抗原提呈细胞，能够诱导抗原特异性T细胞和B细胞应答。

同样，它也已在临床研究中被用于肿瘤病人。

鉴于多数免疫源性抗原在恶性黑色素瘤中被发现，大多数研究是在这种肿瘤中进行的。

尽管从临床观点看，对DC细胞限用一两种抗原可能比用所有肿瘤抗原效果差，但至少在理论上这种方案的优势在于这可以更有效地监测诱导的免疫反应。

通常像免疫治疗这样，许多操问题也出现在DC细胞治疗中，例如关于培养的最佳方法、DC细胞所用的数量以及所用的疗程和给药途径。

尽管通过大量监测和平行调查的小规模研究取得了一些肯定的进展，而且也观察到客观而持续的临床缓解——尽管在少数病人身上，但给予DC细胞的最好途径仍没有确定。

然而最早发表DC细胞治疗刊物后不到两年时间，一项很有前景的临床三期试验开展于2000年，比较标准达卡巴嗪化疗与一种DC细胞疫苗作为一线治疗方法在患有转移性恶性黑色素瘤患者中的效果。

这项试验在经过103例后，在首次中期分析因为缺乏疗效而提前终止。

作者提出了一些可能的导致这种情况的负面因素，包括在作用中心DC细胞疫苗的不同特点、缺乏T辅助抗原决定基以及非理想的DC细胞成熟状态、剂量和给药途径。

在回顾中，这个试验实行得太早且在DC细胞疫苗发展的早期阶段。

很明显尽管DC细胞疫苗仍在世界各中心研究，我们并不能低估这项试验结果的负面影响。

成功与希望免疫治疗的临床发展因为一些重大突破而得到新推动，这些突破导致肿瘤的药物和治疗的批准。

（TIMELINE）一些现有的临床试验中的药物，无论是小分子还是与其它治疗相结合，也有很大的前景。

以疫苗为基础的方案。

许多儿童时期的一面提供了对危险感染性疾病的预防，与它们相比，很少有疫苗可以预防癌症。

两种针对高危人乳头瘤病毒（HPV）血清型HPV-16和HPV-18的疫苗被机构推广应用于年轻的没有性生活的女性。

这些疫苗诱导对这些血清型HPV的体液免疫，但一旦编码癌蛋白E6和E7的病毒基因发生基因融合，它们大多数就不能起效。

不幸的是通常大多数人类肿瘤都有一些病原性基础，因此疫苗策略应用于治疗而不是预防。

将来源于HPV-16 E6和E7的合成长肽与不完全弗氏佐剂重叠应用于免疫癌前病变HPV相关外阴上皮内瘤变Ⅲ级（VIN Ⅲ）的妇女。

一年后发现，接近50%的妇女发生完全应答而HPV-16被清除。

尽管这些早期清楚地展现出这种方法的潜能，但仍需要进一步的临床发展。

HPV相关肿瘤及其他病毒诱导的肿瘤，例如HBV和HCV病毒诱导的肝细胞癌，EBV相关鼻咽癌，可能对以疫苗为基础的免疫治疗更为敏感，因为疫苗可以直接针对病毒蛋白。

据估计大约15%的癌症是由病毒感染引起的。

在其它癌症中，肿瘤抗原通常是不会改变的自身蛋白，对于这些蛋白通常会出现自身耐受。

具有全部功能的T细胞大多因为胸腺的负选择而缺乏高活性克隆，并且逃脱负选择的T细胞要遭受高调节的外周耐受机制的作用。

免疫治疗学家在克服这些主要的阻碍和为抗击肿瘤找到打破免疫耐受环境的方法上面临着许多挑战。

二期试验中一些病毒疫苗表现出令人期待的结果。

其中一种是稀释的单纯疱疹病毒1，它被从基因上改造以产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）（Onco VEX；BioVex）。

这种所谓溶瘤免疫治疗药物被注入肿瘤中，现在正发展成恶性黑色素瘤和头颈部鳞状细胞癌的治疗方法。

单纯疱疹病毒同时感染正常和肿瘤细胞，但选择性地在肿瘤细胞中增殖。

在导致肿瘤细胞破坏后，使得许多肿瘤抗原释放，这些抗原可被专门的抗原提呈细胞提呈，病毒可能同时诱导一种针对远距离位点的全身性抗肿瘤免疫反应。

除此之外，病毒额可以在邻近的肿瘤细胞中进行下一个复制周期。

在这两种肿瘤中，三期研究正在进行。

由FDA批准的第一个针对自身蛋白的肿瘤治疗性疫苗是sipuleucel-T （Provenge；Dendreon），它被应用于去势术抵抗的转移性前列腺癌。