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第一节 毒物的ADME过程与靶器官 毒性发展经历四个阶段：
毒物在生物转运过程中的毒作用。
终毒物对靶分子的毒作用；
毒物对组织、细胞、分子功能和结构损伤；
机体修复功能失败，出现不可逆的病理损害。
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吸收 分布到靶部位 重吸收 增毒作用
皮肤、呼吸、消化道、注射 毒物
进入大循环前清除
转
由靶部位向外分布
University of south China
毒作用机制（ Mechanisms of Toxicity）
主讲：龙鼎新
一. 概述 二.毒物的ADME过程与靶器官 三.靶分子的反应 四.细胞调节功能能障碍 五.修复功能障碍 六.外源化合物与细胞钙稳态破坏
公共卫生学院
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本章内容学习要点
掌握：机体解毒的机制及解毒失败的后果，毒物对细胞、靶 分子影响的方式和作用的机制，自由基和细胞内钙稳态失调 的损伤机制。
羟自由基－
烷氧基－ (RO.)
烷过氧基－
(·OH) (ROO.)
单线态氧－ (1O2 ，1ΔgO2) 脂过氧基－ 过氧化氢 － H2O2
碳自由基— .CCL3 氮、磷自由基— C6H5N＝N.（苯基二肼自由基）
脂质自由基(L· LO2·)
(LOO.)
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4）自由基的来源：内源性、外源性
在正常情况下，细胞每天可产生1011个活性氧 分子（大鼠肝线粒体3×107个O2－.），细胞通常处于 氧化和抗氧化平衡状态而维持其正常功能。然而， 当机体的氧化与抗氧化防御体系作用失去平衡，细 胞的功能将受到影响。
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5）生物系统产生自由基的主要途径：
（1）内源性自由基：
① 线粒体呼吸链正常情况下通过自氧化过程可使多种 还原物质，如:叶酸、铁－硫复合物、辅酶Q而释放超氧 阴离子自由基O2-. 、过氧化氢自由基H2O2。 ② 胞浆蛋白质：某些胞浆酶如:黄嘌呤氧化酶可通过酶 促循环而直接还原分子氧自由基及H2O2，可能还有羟基 自由基。
排泄 运
解毒作用
终 毒 物
靶分子
毒物的转运过程－毒性发展的第一阶段
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毒性机制涉及多个层次和步骤
毒物被转运到一个或多个靶部位 毒物或代谢产物与内源性靶分子相互作用
细胞结构与功能紊乱 启动细胞或分子水平修复启动 毒物引起靶分子结构或功能紊乱超过修复 能力或修复本能障碍
产生毒效应 9
毒物在ADME各个环节中的作用机制：
一、从接触部位到血液循环； 二、从血液循环到靶部位； 1.促进毒物分布到靶部位的机制； 2）妨碍毒物分布到靶部位的机制； 3）排泄与重吸收。
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三、外源化学物的增毒与解毒
终毒物形成：
终毒物：指外源化学物或代谢产物直接与内源靶分子 反应或引起机体生物学微环境改变，导致机体结构和 功能改变而表现出毒性的物质。
5）生物系统产生自由基的主要途径：
⑥ 线粒体电子传递过程能生成ROS，线粒体在整体或离体 都产生ROS，主要是O2ˉ·。
⑦ 微粒体电子传递系统：细胞色素还原酶参与细胞色素 P450和b5的氧化还原反应，当它们催化某些外源化学物 还原然后发生自氧化时，也能产生O2ˉ·和H2O2。
终毒物可以是毒物原型，也可以是其代谢产物。 终毒物在其作用位点的浓度及持续时间决定了毒效应
的强度。
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三、 外源化学物的增毒与解毒
(一) 增毒（tonxication）:外源化学物经生物转化为 终毒物的过程。注意与代谢活化区别！
增毒过程主要是外源化学物转变成： 亲电物（electrophiles） 自由基(free radicals) 亲核物(nucleophiles) 氧化还原性反应物(radox active reductants)
了解：毒物的ADME过程与靶器官，外源化学物的增毒与与解 毒。外源化学物的氧化还原循环。
重点：钙稳态失调引起细胞损害的机制，自由基的特点及损 伤机制。
难点：细胞功能障碍与毒性，细胞的损伤机制及细胞修复与 损伤的关系。
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一、关于中毒机制研究概述
机制研究应该至少回答以下几个问题： ①应该能够说明外源性化学物毒作用的启动作用。 ②应该说明随后发生的病理生理过程。 ③毒物引起正常细胞发生生理、生化改变的结果。 ④应该能够说明多种外源性化学物的中毒、甚至致癌的
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Hale Waihona Puke 5）生物系统产生自由基的主要途径：
③ 膜酶活性：在白三烯、凝血噁烷和前列腺素合成过程 中，脂肪氧合酶和环加氧酶催化的反应能产生氧自由 基。
④ 吞噬细胞的吞噬过程及“氧暴发” 这一途径是生物体 中O2ˉ·的主要来源之一。
⑤ 过氧化酶体：刺激过氧化酶体生物合成的化学物能诱 导H2O2的过量生成。
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自由基主要是由于接受或失去一个电子，或由于化 合物的共价键发生均裂而产生。
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2）自由基的共同特点：
具有顺磁性; 化学反应性极强; 作用半径小(OH. 3nm); 生物半减期极短（μs，OH.－10－9S）.
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3)自由基种类：
氧自由基：(体内95%以上为氧自由基)
超氧阴离子－(O2-. )
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1.亲电物：
是一类缺少电子而使整个分子部分或全部带正 电荷的物质。
亲电物可与含电子的亲核物共享电子反应； 常常是外源化学物与cyp450或其它酶氧化成酮、
环氧化物、不饱和酮和醛、醌和酰卤化物等。 阳性亲电物常由化学键断裂而形成。
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2.自由基：
1）概念：自由基是指含有一个或多个未配对电子 的任何分子、原子或离子。未配对电子是指单独在 一个轨道里的电子。
部分机制。
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关于中毒机制研究
毒物的损害作用分为初级作用、次级作用和三级作用： 初级作用－毒物接触以后出现最早的作用，直接作用。
脂质过氧化、酶抑制、缺血、共价结合等。 次级作用－继发于初级作用后出现的细胞学改变。如
的通透性改变、细胞骨架改变、细胞等。 三级作用－是病理上比较严重的一种改变、脂肪变性、
坏死等。
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目前有关化学毒物作用机制研究较深入的包括：
① 自由基与氧化损伤； ② 细胞钙稳态紊乱； ③ 外源性化合物与生物大分子的共价结合。
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研究中毒机制的思路:
1.整体动物有无毒性; 2.找出靶器官、靶组织; 3.进一步找出靶细胞、亚细胞; 4.分子水平靶分子、DNA、RNA或蛋白质. 从不同层次、不同水平阐明机制。