压片 Fette 2020 2000 片/分
验证对象-工艺
接受标准
直接采用药典、注册文件及法规要求
如：含量、片重、硬度、装量均匀度、崩解时限、溶出度、PH值、 澄明度 以药典、注册文件及法规要求为依据，适当加严处理 如：含量、片重、硬度、装量均匀度、崩解时限、溶出度、PH值、 澄明度 根据已有的历史数据、生产经验建立中间制程标准； 如：混合时间、干颗粒水份、粒径分布、某些微生物指标 根据文献资料、行业的一般做法 如：终混颗粒含量均匀度、含量均匀度、溶出度、清洁验证化学残 留、培养基灌装染菌限度等等。
混合设备 压片机
胶囊填充机
包衣机 内包装生产线（铝塑包装、瓶装、袋装） 外包装生产线（折纸、装盒、贴标、打码）
验证对象-生产设备
称量罩
验证对象-生产设备
称量罩 过滤效率 洁净级别不得低于生产洁净区级别 气流组织 风速 流型 环境支持 温湿度 材质
验证对象-生产设备
电子秤
验证
validation
提纲
验证概述
验证风险和策略
验证范围 验证对象简介和实施 验证状态的维持
概述-验证的由来
1970至1976年，爆发了一系列的败血症病例。1971年3月第 一周内，美国7个州的8所医院发生了150起败血症病例；一 周后，败血症病例激增至350人；1971年3月27日止，总数达 到405个病例。污染菌为欧文氏菌（Erwinaspp）或阴沟肠杆 菌(Enter-obactercloacae)。1972年，英国德旺波特 (Devonport)医院污染的葡萄糖输液导致6起败血症死亡病例。
Dissolution
CUT（60 samples)
验证对象-工艺
压片及胶囊填充含量均匀度
片剂、胶囊含量均匀度判定方法： RSD上限标准表（90%置信度下，未来样品至少有95%的概率通过USP 含量均匀度的2步判定） 第一步：计算样品的RSD，如其小于表中查得的RSD。 第二步：同时，还必须满足药典、法规规定的超出限度的样品数量。
验证对象-工艺
压片及胶囊填充含量均匀度
压片或填充过程验证设计：
1、至少要将压片、填充过程分为20个时段取样 2、这些时段要包括批的开始和结尾生产的产品， 同时要包括整个生产过程中的关键活动。如：班 次更换、更换料斗、生产中断后复机…… 3、每个时间段至少抽取7个单位剂量 （每个时间 段分别放置） 4、双层片应加倍取样（因需用两个加料斗）
验证对象-工艺
混合颗粒含量均匀度
颗粒含量均匀度的判定（FDA 的判断规则）
Guidance for Industry Powder Blends and Finished Dosage Units — Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment 至少10个位置点，每个位置一次取3个样品，测定其中一个样品 结果表示为标示量的百分含量 每批含量的相对标准偏差满足RSD≤5% 各批单点含量与平均值的绝对差≤10% 则判断终混颗粒通过此判定
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每点取7片 测其中3片
Composite 6 tabs
每点取7片 测其中3片
Composite 6 tabs
每点取7片 测其中3片
Composite 6 tabs
每点取7片 测其中3片
Composite 6 tabs
Dissolution
Dissolution
Dissolution
策略-V-Model for “Indirect Impact” systems
策略-产品生命周期
新需求
市场需求
产品退市
市场
产品设计
处方和工艺 临床
商业批
注册申报
实验批
工艺验证
验证批
实验室放大
技术转移
CCP
范围
公用系统 生产设备 生产工艺 清洁方法 分析仪器
验证
分析方法
计算机系统
水: 20.000kg
Wet-granulation 湿混（造粒） GLATT VG 300 High Shear Mixer Impeller 125rpm, Chopper 750; 3min
Kneading 捏合 GLATT VG 300 High Shear Mixer Impeller 150rpm; chopper 1500rpm; 3min
验证对象-工艺
取样点设计
工序 制备粘合 剂 预混 参数 搅拌速度 搅拌时间 在线匀化时间 进风、温度、时 间 检测项目 目视 粘度 粒度 粒度 制粒+干燥 取样 容器上中下 样品 3
容器中部 容器中部 容器中部 均匀分布于容器各点 容器中部 容器中部 均匀分布于容器各点 压片过程中取样 （一般3个取样点） 压片过程中取样
整粒 GLATT GS-F180 Dry Grill size 1.0mm, Speed 750rpm 终混 Tumbler Bin 6rpm 30min
粒度分布 LOD:2.0% (105 C 30min) 含量均匀度 90－110％ 堆密度、拍密度 收率 95－105％
外观 片重差异 100 10mg 片厚 2.5 0.3mm 脆碎度1.0% 硬度:30-70N 崩解度: 30min 含量均匀度:90.0-110.0% RSD4% 溶出度80% (15min)
Pass Pass Pass
如果：在B批，有2片的含量超过10015％，那么B也不能通过。因为USP只允 许1个超标15％。
验证对象-工艺
验证对象-工艺
溶出度
溶出度判别方法（适用于速释和缓释） 此判别标准的基础是USP<711>和<724>: •速释片剂和胶囊的溶出度 •缓释片剂和胶囊的溶出度 对所得样品的溶出度数值，计算出每个验证批溶 出度的平均值和标准偏差 •溶出度应表示为：标识量的％含量 •至少12个，应为6X（如：24，36）
验证对象-公用系统
压缩空气系统
压缩空气质量 油分＜0.1 mg/m³ 水分＜-40Td（℃）对应绝对湿度为100mg/m³ 粒子和浮游菌符合使用点洁净区级别要求
验证对象-公用系统
库房mapping
关键点 最冷点与最热点 室外对比温度点
验证对象-生产设备
称量罩 电子秤 粉碎过筛机
制粒生产线（湿法/干法制粒机、流化床、整粒机）
B
102.5 100.3 102.6 102.7 102.5 100.5 103.4 105.1 102.1 102.7 102.3 100.7 102.3 92.1 112.5 1.3% RSD<=5%, none out of mean +/-10%
C
104.6 104 104.1 99.8 103.4 100.9 102.1 101.3 100.6 101.4 101.2 102.1 102.1 91.9 112.3 1.5% RSD<=5%, none out of mean +/-10%
关键工艺控制点（CCP） 相关辅助系统、检测仪器、人员确认 验证方案准备，批生产记录 偏差、变更程序
验证对象-工艺
CCP
API 1.0kg 辅料A : 68.6kg 辅料B : 1.5kg 辅料C : 0.5kg Pre-mixing 预混 GLATT VG 300 High Shear Mixer Impeller 100rpm; chopper 750rpm; 5min
外观检查
To be continued
验证对象-工艺
CCP
干燥 Drying GLATT FBD 250 Inlet: 55-60C; outlet:42-46C; 50min 收率：95-100% LOD:1.0%, 105C 30min
辅料D：1.0kg 辅料E：68.6kg 辅料F：1.5kg
验证对象-生产设备
粉碎过筛
验证对象-生产设备
制粒生产线
验证对象-生产设备
制粒生产线
验证对象பைடு நூலகம்生产设备
制粒生产线
验证对象-生产设备
混合设备
验证对象-生产设备
压片
验证对象-生产设备
包衣
验证对象-生产设备
包衣 进风温度，传感器，过滤器 排风温度，传感器，过滤器 包衣锅转速 包衣液速度 计量仪器（质量、流速） 包衣液管路压力 雾化压力 喷枪和喷枪臂 清洗（在线、离线）
for Cleaning Validation 制药工艺验证实施手册 制药工艺的验证
风险
SIA系统影响性评估
项目初期设计、建设阶段 CCA部件关键性评估 设备安装调试阶段 CCP关键工序控制点 产品在车间首次生产前
策略-V-Model for “Direct Impact” systems
验证对象-公用系统
HVAC系统 工艺用水系统 压缩空气系统 蒸汽系统 库房mapping
验证对象-公用系统
HVAC系统
验证对象-公用系统
HVAC系统
验证对象-公用系统
工艺用水系统
验证对象-公用系统
工艺用水系统
原水罐 原水余氯>0.3ppm 多介质过滤器 出水SDI15<5 P进-P出<0.5mpa 活性炭过滤器 出水余氯<0.1mg/L P进-P出<0.5mpa 软化器 出水硬度<0.03mmol/L 保安过滤器 P进-P出<1mpa RO单元 膜片类型：聚酰胺复合膜 最高工作温度：113℃（45℃） 消毒温度：85℃ 最高工作压力：41bar 最大压降：1bar 工作pH：2-11 最大进水SDI15：5 允许游离氯含量：<0.1ppm