...............有限公司片剂工艺验证方案文件编号JM-JSB-ZYZ（01）-053-02...............有限公司生产质量技术标准文件.....片工艺验证方案文件编号：JM-JSB-ZYZ（01）-053-022020年03月...............有限公司验证立项申请表...............有限公司验证方案审批表验证小组成员及职责验证实施前对参与验证人员进行确认，小组成员经过本方案的培训，掌握验证目的和验证程序及可接受标准。

目录1.验证目的2.验证范围3.产品概况4.验证涉及文件5.验证背景6.片剂生产工艺质量风险评估7.工艺验证方法及验证实施7.1验证要求7.2验证实施7.2.1药粉制备工序验证实施7.2.2提取浓缩收膏工序验证实施7.2.3喷雾制粒干燥工序验证实施7.2.4整粒、总混工序验证实施7.2.5压片工序验证实施7.2.6包糖衣工序验证实施7.2.7铝塑包装工序验证实施7.3收率或物料平衡7.4成品质量的检测7.5片剂持续稳定性考察8.偏差及变更9.验证时间安排10.拟定再验证周期11.评价报告及验证结论12.验证证书13.培训附件1：验证方案修改申请及批准书片剂工艺验证方案1.验证目的工艺验证是在预先经过确认所有的生产条件下，确认按规定的生产工艺规程生产的最终产品符合质量标准的要求。

确认该工艺是有效的、可重现的。

通过对生产过程各工序的质量控制指标的检测及各个岗位的操作数据分析，对片剂生产照预先设定的目标和指标进行对比，对过程工艺执行情况进行综合的评价和系统的分析，综合评定本生产线生产工艺的安全性、稳定性和可靠性。

通过验证可以提前发现问题，确保生产出符合预定用途和注册要求的产品。

所以对片剂生产线进行全面的工艺验证。

本方案是以连续生产三批片剂[批量为150万片（525kg）]为代表，对片剂生产工艺进行验证。

验证过程严格按本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需修改时，应填写“验证方案修改申请及批准书”（附件1），报验证委员会批准。

2.验证范围本验证方案适用于在本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下片剂的生产工艺验证，当上述条件改变时，应重新验证。

3.产品概况3.1品名：片剂3.2剂型：片剂3.3性状：本品为糖衣片，除去糖衣后显褐色;味微苦涩。

3.4规格：基片重0.35克3.5处方和依据3.5.2依据：国家食品药品监督管理局标准YBZ030120083.6片剂药材提取、粉碎工艺流程图3.7片剂制剂工艺流程图3.8制备方法以上九味，将桔梗粉碎成细粉；紫苏叶、陈皮、荆芥提取挥发油至尽，蒸馏后的水溶液，另器收集；大青叶、连翘、甘草加水煎煮二次，第一次加8倍量水，煎煮2小时，第二次加6倍水，煎煮2小时，过滤，合并煎液，滤液与上述蒸馏后的水溶液合并，浓缩成相对密度为1.32-1.36（60-65℃）的清膏；香附（炒）、防风用60%的乙醇提取二次，第一次加8倍量，提取2小时，第二次加6倍量，提取1.5小时，滤过，合并提取液，滤液回收乙醇至无醇味，并浓缩成相对密度为1.32-1.36（60-65℃）的清膏，上述清膏及桔梗细粉混匀，制粒，干燥，喷入用乙醇溶解的挥发油，混匀，密闭2小时，压制成1000片，包糖衣，即得。

4.验证涉及文件4.1验证依据4.1.1《药品生产生产质量管理规范（2010年修订）》及附录国家食品药品监督管理局4.1.2国家食品药品监督管理局标准YBZ030120084.1.3《药品GMP指南》中国医药科技出版社4.1.4《中药生产验证指南》中国医药科技出版社4.1.5《片剂生产工艺规程》JM-JSB-GY(01)-004-014.2验证相关主要文件5.验证背景5.1厂房设施、空调净化系统、纯化水、压缩空气、主要生产设备、检验仪器已得到确认，检验方法的验证已经完成、计量器具的校验已经完成，操作人员已得到培训，并培训考核合格。

5.2利用风险评估工具失效模式效果分析（FMEA），采用前瞻方式，对片剂工艺过程中的质量风险进行评估。

根据评估出的风险大小，决定是否进行验证，通过验证证明，风险是否达到可接受水平。

6.片剂生产工艺质量风险评估根据GMP要求，确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定，所以对本产品生产工艺过程进行质量风险评估，以便确认产品工艺的关键风险步骤及关键风险点。

片剂生产工艺质量风险评估表JM-JL-ZL-GLB-012（01）-01121314经验证小组对本公司片剂生产工艺进行全面系统的风险评估，共列举风险28项，其中高风险18项（采取控制措施后0项属于危害严重性S4），中等风险10项。

通过风险评估，表中采取的现有的控制措施确保能将不可接受的高、中等风险因素降低至可以接受的低风险水平。

表明片剂生产工艺所存在的风险可控，或风险在可接受限度内。

并且，采取的现有控制措施不会引起新的风险源。

风险管理小组决定对于低等级风险予以忽略，中等风险项予以采取控制措施，对高等风险项的工序，作为关键工序进行组织验证。

本次风险评估最终确认片剂生产关键工艺步骤共7道：药粉制备、提取浓缩收膏，喷雾制粒干燥，整粒总混、压片、包糖衣、铝塑包装工序。

为确保7道关键生产工序清晰明了，对需验证关键工艺步骤以及所有高风险项总结汇总如下表所示：7.工艺验证方法及验证实施7.1验证要求连续进行三批片剂的生产，各部门人员按照本方案职责分工至各现场对生产工序及关键项目进行验证，如实填写验证记录，确保工艺验证顺利实施。

7.2验证实施7.2.1药粉制备工序验证实施备料车间根据批生产指令领取桔梗净料。

粉碎：执行《生产操作过程管理规程》（JM-GLB-SC-010-01）进行工前检查。

应符合要求并由QA现场质监员签字确认。

将桔梗粉碎成过100目筛的药粉，装袋，称量，贴物料状态标志，填写物料流转单，并记录，移交中间站。

工艺参数：粉碎机筛网：100目；粉碎速度：20-200kg/h；外观：粒度均匀，无杂质，无异物。

灭菌：执行《生产操作过程管理规程》（JM-GLB-SC-010-01）进行工前检查。

应符合要求并由QA现场质监员签字确认。

操作过程执行《中药药粉灭菌岗位标准操作规程》（JM-GZB-GW(08)-008-01）设备操作执行《多功能中药灭菌柜标准操作规程》（JM-GZB-SB(08)-039-01）。

将药粉置灭菌器内，托盘药粉厚度5-8cm，灭菌设定：预热次数3次；脉动次数3次；灭菌温度105℃；灭菌时间在45分钟，干燥时间30分钟。

取出，放冷至室温。

主要工艺参数：药粉厚度：5-8cm；灭菌温度：105℃；灭菌时间：45分钟。

粉碎：将以上放冷至室温的灭菌药粉，粉碎成过100目筛的药粉，将药物细粉装入洁净药用塑料袋中，双层包装，并置于把不锈钢密封桶中，称重并复核后，每件容器均应贴有物料标签，入暂存间待验。

填写请验单。

QA取样，取样量：100g。

细粉检测、审核合格QA发中间产品放行证。

主要工艺参数：细度：应全部通过五号筛，能通过六号筛的粉末不少于95%；微生物限度：需氧菌总数：应不得过5000cfu/g；霉菌和酵母菌总数：应不得过60cfu/g；大肠埃希菌：应不得检出；沙门菌：应不得检出。

耐胆盐革兰阴性菌：应小于60个/g。

验证方法：按照验证小组分工由相关负责人进行药粉制备工序现场跟踪实施，工艺员现场确认，QA复核签字，并注明日期等信息，质量部部长签字注明审查日期，工艺验证小组组长进行本工序验证情况评价。

最终在工艺验证报告中以三份如下表1的形式体现验证结果。

7.2.2药材提取浓缩收膏工序验证实施备料：车间根据批生产指令，领取8味药材净料：紫苏叶、陈皮、荆芥、大青叶、连翘、甘草、香附（炒）、防风，并核对复核药材品名、数量、产品名称、产品批号等。

提取：1）收油：将领取的紫苏叶、陈皮、荆芥净料加入多功能提取罐中；往提取罐中加入1倍量饮用水。

打开油分离器的循环阀门，关闭旁通回流阀门，开直通蒸汽阀门达到挥发温度时打开冷却水进行冷却，经冷却的药液应在分离器内保持一定液位差使之分离。

控制阀门压力，保持蒸馏效果。

当提油至尽，将蒸馏后的水溶液经过100目筛网滤过，放入贮罐。

挥发油收集至密闭容器中。

主要工艺参数：加水量：药材量的1倍；直通阀门蒸汽压力：≤0.2Mpa；过滤筛网目数：100目；提油率：0.246%±0.05%（2kg±0.4kg）。

2）水提：将大青叶、连翘、甘草加入多能提取罐中；往提取罐中加入饮用水，第一次为药材量的8倍，第二次为药材量的6倍。

先向罐内进蒸汽，进行直接加热，使之沸腾。

然后，关闭直汽，开启夹套蒸汽阀门，通过视窗观察，夹套压力不超过0.3Mpa，使罐内药液平稳沸腾，第一次煎煮2小时，第二次煎煮2小时，当达到工艺要求煎煮时间后，将提取液经100目筛网滤过，放入贮罐，合并煎液。

排出药渣。

执行清场、设备清洁规程并及时填写、整理生产记录。

主要工艺参数：煎煮2次，加水量：第一次药材量的8倍；第二次药材量的6倍；煮提时间：第一次2小时，第二次2小时；夹套压力≤0.3Mpa；滤筛网目数：100目。

3）醇提：将香附、防风加入多能提取罐中；往提取罐中加入60%乙醇，第一次为药材量的8倍；第二次为药材量的6倍。

）向夹套内通蒸汽，打开冷却水使罐内达到需要温度时再控制蒸汽压力，使冷却后的酒精回流即可，第一次2小时，第二次1.5小时，当达到工艺要求时间后，将提取液经100目筛网滤过，放入贮罐，合并回流提取液。

排出药渣。

执行清场、设备清洁规程并及时填写、整理生产记录。

主要工艺参数：回流提取2次，加60%乙醇量：第一次药材量的8倍；第二次药材量的6倍；回流提取时间：第一次2小时，第二次1.5小时；过滤筛网目数：100目。

浓缩、收膏操作：1）水提液浓缩收膏：将提油蒸馏后的水溶液与二次水提煎煮液合并，滤液输入双效浓缩器中按照工艺要求的参数进行减压浓缩。

待浓缩液相对密度达到1.32-1.36（60-65℃）时，关闭蒸汽，趁热用泵将浓缩液打到D级洁净区收膏间的收膏罐内。

主要工艺参数：蒸汽压力：0.05～0.1Mpa；一效蒸发温度：70～85℃；一效真空度：-0.03～-0.05Mpa；二效蒸发温度：65～75℃；二效真空度：-0.05～-0.08Mpa；浓缩液相对密度：1.32-1.36（60-65℃）；出膏率：33.3%±5%(479kg±72kg)。

（3）醇提液收醇浓缩、收膏：启动真空泵，打开储罐至双效过滤器的进液阀门，将上清液抽入双效浓缩器内，当液面至蒸发室下视镜1/2处时，关闭进液阀门。

打开双效浓缩器蒸汽阀门，使滤液升温，进行热循环浓缩。

打开冷却器，将蒸发出的乙醇蒸汽冷凝，流入集液罐。

调节进液阀门，使进液量与蒸发量达到动态平衡，液面维持在下视镜1/2处。