• 铜的生理功能
• 铜是人体必需的微量元素，主要通过食物在十二指肠和胃吸收，胃 酸可分解食物中的结合铜并通过黏膜吸收。
• 铜转运体(Ctr1)是哺乳动物细胞摄取铜的主要途径。
• 肠道Ctr1摄取铜后，在P型ATP酶A(ATP7A)的作用下转运至体内， 该酶基因缺陷正是Menkes病的发病原因。
• 铜在门脉系统与白蛋白和转铜蛋白结合后进入肝细胞，由铜蓝蛋白 转运至全身组织，与其他金属伴侣等结合发挥其生理功能。
• 治疗
• 补充铜制剂是方便、有效的治疗方法，但对最佳剂量及给药 途径尚无定论。 • 通常采用的铜制剂包括醋酸铜、硫酸铜、枸橼酸铜、葡萄糖 酸铜等，剂量为元素铜2-8mg/d。 • 多数患者血象和血铜、铜蓝蛋白水平可在补铜后4—6周改善 至正常水平；但患者的神经症状改变缓慢，且多仅为主观症 状好转，而客观体征变化不明显或仅存在深感觉障碍减轻。 • 少数患者在治疗过程中可出现病情反复。 • 铜补充可使脊髓MRI病损减轻或无变化。 • 有学者推荐，在口服补铜之前进行静脉补铜，以快速补充体 内铜储备和防止临床症状进行性加重。
• 获得性铜缺乏的原因
正常情况下，摄食可以保障铜的生理所需。 1．上消化道手术：如胃部分性切除、Roux--en—Y胃旁路术等，可 明显减少特殊营养物的有效吸收区，是获得性铜缺乏最常见原因。 2．锌过量摄入：人群中有长期服锌剂治疗痤疮、压疮、肠病性肢端 皮炎以及作为免疫增强预防感冒者等；约7％～15％佩戴义齿者使用 含锌粘着膏以及透析患者的透析液锌过量可致锌蓄积。(锌可诱导小肠 内金属硫蛋白合成增加， 铜与金属硫蛋白的亲和力较锌强，铜与锌竞 争结合金属硫蛋白，结合物停留在肠壁细胞内，随肠壁细胞脱落经粪 便排出，降低了铜的吸收导致铜排泄增多，可引起血清铜降低) 3．营养吸收不良：仅发生于营养不良婴儿、肠道病患者，特别是长 期完全肠外营养者，还可伴有铁、维生素D，维生素B12和叶酸等缺 乏。 4．铁补充：在动物实验和婴儿中均有过量补铁引起低铜血症的报道 加，动物实验证实，铁过量与肝铜水平降低有关，但具体机制不详。 5．部分患者无铜缺乏的明确病因。
• 病史
• On admission vitamin E, zinc, thallium and lead were within normal limits. We found a microcytic anemia. Ferritin and transferrin were normal. Serum ceruloplasmin was decreased as was serum Cu++.After parenteral copper, both parameters (copper and ceruloplasmin) returned to normal within 10 days. After an additional 5 days the painful paraesthesiae ceased,although paresis did not improve.
• 对本病的体会
• 铜补充治疗虽可快速纠正血铜异常和贫血，但对神经系 统功能的改善作用并不乐观，所以预防和早期诊治极为 重要。
• 鉴于CDM患者以胃肠手术史相对多见，故对此类患者可 随访监测血铜、铜蓝蛋白水考虑 及时的血铜测定可以避免漏诊和误诊
• 机体内过量的铜可被金属硫蛋白结合，并通过ATP7B排泄至胆汁， 此酶异常则可导致Wilson病。
• 铜主要为氧化还原反应电子传递媒介，参与包括细胞色素氧化酶 (氧化磷酸化)、超氧化物歧化酶(SOD，抗氧化防御)、铜蓝蛋白(铁 代谢)、酪氨酸酶(黑色素合成)和多巴胺-羟化酶(儿茶酚胺合成)功 能，发挥造血、结缔组织和黑色素形成、维持毛发结构以及中枢神 经系统正常结构和功能。
• 病史
• A 46-year-old woman developed a progressive incomplete transversal syndrome over 18 months and presented with copper deficiency and microcytic anemia. Examination in our neurological department revealed severe spastic tetraparesis, bilateral extensor spasms, impaired sensory sense for all qualities, painful paraesthesiae from T1 downwards, and a sensory ataxic gait. The magnetic resonance image (MRI) scan showed a lesion in the dorsal and medial part of the cervical spinal cord (figures 1 and 2) which is rarely seen on MRI scans . Cranial MRI scans were normal.
• 获得性铜缺乏性脊髓病的发病机制
• 学者们曾经认为是由于铜依赖性细胞色素C氧化酶功能 紊乱引起线粒体氧化代谢缺陷而导致了神经系统氧化 损害、脱髓鞘和轴索变性。 • 另有学者提出了甲基化环路途径功能障碍是CDM和 SCD发病的共同途径的假说。铜缺乏可致甲硫氨酸合 成酶等酶类功能异常，引起神经髓鞘合成障碍，脊髓 后索等长轴突受累明显，但对此尚需直接证据证实。
• 病史总结
• 46岁女性患者铜缺乏导致脊髓病合并小细胞性贫血。 • 患者因既往1980年因胃溃疡行胃大部切除术、1995年因吻 合口溃疡和胃结肠瘘行部分横结肠切除术 • 患者于1998年12月出现上肢感觉异常，测定VB12水平在 正常范围内，予以补充VB12和叶酸，经过18个月治疗，病 情仍进一步加重，并出现痉挛性四肢瘫及感觉性共济失调 • 1999年发现中性粒细胞减少 • 此次入院化验示VE、锌、铊、铅在正常范围内，血清铜蓝 蛋白和血清铜降低，脑脊液铜含量降低 • 血液检查提示小细胞性贫血 • MRI提示C1-C7脊髓背内侧T2高信号病灶
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• 临床表现-神经系统症状
• 铜缺乏所致神经系统症状多样，以脊髓受累症状突出。 • 各年龄段均可发病，多呈慢性或亚急性起病，缓慢进 展，表现为行走不稳、肌无力及四肢感觉异常。 • 查体主要为脊髓后索、侧索及周围神经受累体征，以 感觉性共济失调和下肢痉挛性肌张力增高所致的步态 异常以及周围神经轴索性感觉运动神经病表现为特征， 基本与SCD表现相同。 • 少数报道发现患者可出现下肢和(或)上肢无力、肌萎 缩的下运动神经元或肌肉受累、视神经受累或认知功 能改变的脑部受累。
• 2001年Schleper和Smerenburg首次报道获得性铜缺 乏可致脊髓疾病。此后有关类似亚急性联合变性 (subacute combined degeneration,SCD)表现的铜 缺乏性脊髓病(copper deficiency myelopathy,CDM) 的病例报道不断增多。
• 结合患者胃肠道手术史致铜吸收不良，诊断铜缺乏脊 髓病
• 予以静脉补铜(硫酸铜2mg iv/day)
• 经治疗血清铜和铜蓝蛋白水平恢复正常，感觉异常有 缓解，但肢体力弱无明显改善
• 诊断： 铜缺乏性脊髓病
Copper Deficiency Myelopathy，CDM
• 铜缺乏性脊髓病(copper deficiency myelopathy， CDM)是由于铜缺乏导致的神经系统变性疾病。可引 起脊髓后索、侧索及周围神经病变，出现感觉性共济 失调，痉挛性瘫痪及周围神经损害等症状。
• 临床表现-血液系统症状
• 贫血和(或)中性粒细胞减少为特征。淋巴细胞和血 小板减少罕见。
• 贫血多见，多为正常或巨细胞性，少数为小细胞性； 约50％患者粒细胞减少。 • 典型骨髓象表现为粒细胞和红细胞系成熟左移、粒 细胞和红细胞系前体胞质内空泡形成、有含铁细胞 和环形铁粒幼红细胞。 • 部分患者可无血液学异常。
• 实验室检查
• 外周血和骨髓检查有贫血和中性粒细胞减少的 改变。
• 血清铜和铜蓝蛋白水平明显降低。 • 多数患者24 h尿铜含量明显降低；血清锌水平 可正常或增高，可有尿锌水平增高；血维生素 B12及甲基丙二酸水平正常。 • 脑脊液检查正常。
• 神经电生理检查
• 患者有轴性多发性感觉运动神经病表现，以感觉神经 受累多见，传导速度减慢；
• 鉴别诊断
• 包括可引起痉挛性瘫痪、感觉性共济失调等 脊髓疾病鉴别
• 包括脊髓肿瘤、多发性硬化、视神经脊髓炎、 硬脊膜动静脉瘘等 • 最重要的鉴别疾病是 SCD
• 人类对铜的吸收是在胃及十二指肠，胃切除 后铜吸收减少。以往的研究已证实，胃切除 术后常导致维生素B12缺乏
• Kumar等的研究结果也提示维生素B12缺乏与 铜缺乏导致的脊髓病可以并存。所以对在胃 切除后出现脊髓病及周围神经病症状的患者， 除注意检测叶酸及维生素B12水平，也要常 规检查血清铜水平，避免CDM漏诊，并及时 给予相应的治疗。
• 少数患者表现有下运动神经元受损或肌源性损害； • 有视觉异常者的视觉诱发电位潜伏期延长。
• 影像学检查
• 神经影像学最有意义的表现为脊髓MRI显示脊髓后索 T2高信号灶，以颈段受累多见，也可累及胸段，或 颈胸髓病灶呈连续性，无明显强化现象；可有胸、腰 段脊髓轻度萎缩。
• 部分患者脊髓MRI无异常征象。 • 一些CDM患者头颅MRI检查可发现脑白质局灶性 T2Wl高信号。
• 诊断
• 对铜缺乏脊髓病的诊断有提示意义的要点包括:
• (1) 亚急性慢性起病
• (2) 有引起低铜、锌过量等易感因素 • (3) 贫血和或粒细胞减少 • (4) 临床表现有痉挛性瘫痪、感觉性共济失调、周围 神经受损等表现 • (5) 血清铜、铜蓝蛋白以及24h尿铜降低