结直肠癌肝转移外科治疗进展结直肠癌肝转移极为常见，大约有一半结直肠癌病人在疾病过程中发生肝转移[1]。
在确诊结直肠癌时已有20%～25%病人发生同时性肝转移；在原发灶切除后，异时性肝转移达20%～25%[2]。
单纯对症处理的自然生存期为8～12个月，有效的化疗使生存期延长至15个月[3，4]，大约30%结直肠癌病者仅死于肝转移[5]。
如何处理结直肠癌肝转移有过许多争论，直到上世纪七十年代初期发生了巨大的改变；八十年代确立外科切除是结直肠癌肝转移唯一的治愈方法；进入二十一世纪外科治疗有了更大的发展，进一步扩大手术适应证、手术技术提高和多学科综合治疗使手术切除的效果明显提高。
一、手术切除效果明显提高19世纪80年代初Victor Von Bruns首先切除肝右叶边缘结节后，经历了七十多年，肝转移外科治疗进展很慢，直到20世纪50年代和60年代初，美国纽约市纪念医院和明尼苏达州大学对肝转移切除的报告仍使人们失去信心，因其手术死亡率高，治愈十分罕见。
直到1970年Foster报告115例肝转移切除，手术死亡率17.3%（20/115），5年生存率为21%[6]。
1988年欧洲肝转移登记处报告859例肝转移切除，5年生存率为33%，5年无瘤生存为21%[7]。
90年代，特别步入21世纪以来，结直肠癌肝转移报告越来越多，效果越来越好，术后5年生存率为33%～58%，10年生存率为22%～28%（见表1），而手术死亡率低达0%～5%[8，9]。
表1 结直肠癌肝转移切除术的效果二、放宽手术适应证，增加手术切除率按传统手术适应证、禁忌证，仅有10%~15%结直肠癌肝转移能切除，85%的病人未能获益，传统的绝对禁忌证包括肝外复发、多于4个以上肝转移灶、肿瘤累及门静脉分支处或肝静脉汇合处或下腔静脉、不能获得至少1cm的无瘤切缘、不能保存足够有功能的肝实质；相对禁忌证包括原发灶属Ⅲ期、无瘤间期小于1年。
而现代观点认为原发灶已被控制（切除或根治）、估计切除转移灶后余肝＞30%作为结直肠癌肝转移施行肝切除术的先决条件，至于其它因素对预后有重要影响，但并非绝对禁忌证。
在病例选择方面，以往认为肝外转移、肝门淋巴结侵犯和切缘不足1cm被认为手术禁忌。
但近年的研究表明，上述三个因素很大程度上失去其重要性。
Elias等报告84例肝内外转移灶（肝、肺、卵巢、肝门淋巴结）同时切除，5年生存率为28%，而同期无肝外转移的肝转移灶切除224例的5年生存率为34%[11]。
Jack等报告一项前瞻性研究，挑战传统的肝门淋巴结受侵不能手术的观点，结果肝门淋巴结转移者肝切除术后3年生存率19%，阴性者则62%（P＜0.001）；肝十二指肠韧带淋巴结阳性者肝切除术后3年生存率为38%，而肝总动脉、腹腔动脉周围淋巴结阳性者肝切除术后3年生存率为0（P＜0.001）[12]。
传统观点认为预计切缘＜1cm是肝转移切除的绝对或相对禁忌证。
上世纪Nordlinger等报道一项多中心回顾性研究，总共1500例结直肠癌肝转移切除术，切缘＞1cm者5年生存率为30%；切缘＜1cm者为15%；切缘阳性者为0%。
因此，认为切缘至少1cm，以免局部复发[13]，但是最近更多的研究表明切缘小于1cm并不影响生存率，更不是治愈性切除的禁忌症[8]。
Elias 等报告一项前瞻性研究结果，196例肝转移切除中，136例切缘小于1cm，此136例5年生存为27.8%，与切缘＞1cm者相差无几[14]。
Pawlik等报告多中心研究，结直肠癌肝转移切除557例，包括45例切缘阳性、214例切缘＜1cm、298例切缘≥1cm,切缘阴性的所有病例5年生存为63.8%，切缘＜1cm或≥1cm两组生存率无显著性差异，甚至切缘阳性(R1切除)5年生存率高达17.1%[15]。
可见，以往许多禁忌证现在列为影响预后的因素，用于预测手术效果而不是用于排除手术病人，可以预期越来越多方法用于减少技术上的不能切除性、改善预后，使更多病人适合手术切除[2]。
三、加强术前术中评估，提高手术安全性术前评估包括全身情况、肝功能、确定肝外转移范围和能否切除、估计肝转移切除可能性。
手术危险性的估计类似其他腹部大手术，特别值得注意的是心肺合并症。
影像检查对肝转移诊断和切除可否十分重要。
近年超声造影大大提高了对细小转移灶诊断的敏感性，由原来的标准B超56%的敏感率提高到84%，术中超声造影更接近100%，甚至使10%～42%病人改变原来手术计划[8，16]，腹部CT增强有很好的敏感性（75%～85%）和特异性（85%～97%）[8]，最近多探头的螺旋CT发现小至1cm病灶的敏感性更高，且能计算肝切除量和残留量[9，17]。
全身PET扫描能发现更多病灶，甚至使20%～30%病人改变治疗计划[9，18]，术前测量残肝量十分重要，因为现代观点认为原发灶业已切除、没有不能切除的肝外转移灶，而估计肝转移切除边缘阴性和30%的残留肝的情况下，对肝转移都先考虑外科治疗，确实因部位或过于巨大肝转移则行新辅助治疗，创造条件予以切除或配合其他消融治疗。
近年还利用腹腔镜作术前检查，有报告腹腔镜检查使25%～48%免除了剖腹探查，其假阴性率小于15%[4，19]。
根据目前影像检查的进步，又有结直肠癌病史，对于能切除的肝转移不必在术前用细针穿刺活检明确诊断。
长期以来很大程度上低估细针穿刺的副作用，认为治针道种植非常罕见，发生率为0.003%～0.007%[20]，但最近报道针道转移发生率高达10%～19%，而且证明术前细针穿刺活检者肝切除术后远期生存率比无作细针穿刺者低[4，21]。
可疑肝转移的病又应用细针穿刺的好处是通过细胞学检查证实诊断。
而这种确诊可以结合病史通过先进的影像学检查以及肿瘤标志物测定同样会得到正确诊断，因为良性病灶误诊为转移癌的可能性极少，另一方面细针穿刺的好处被针道种植和可能致命的合并症所抵消，再加上细针穿刺亦常有假阴性而耽误了治疗，所以现在强烈推荐能切除的结直肠癌肝转移不用细针穿刺检查[4]。
记得我国著名肝癌专家李国材教授早在三十年前就多次强调“凡疑似肝癌不宜穿刺活检”，他的提法是以临床经验为基础的。
笔者亦发现近年来穿刺针道转移并非罕见，特别穿刺取组织活检者，造成皮下接种。
临床上有结直肠癌病史，加上两种影像检查符合肝转移，血液CEA水平升高，一般诊断不难，不必强调非有细胞学或组织学诊断不可。
四、使不能切除的肝转移转变为能切除大量临床资料表明结直肠癌肝转移切除术效果很好，但仅10%～20%能切除。
如何使不能切除转变为能切除？这是外科医生面对的新课题。
Adam（2001）曾报告701例不能切除的结直肠癌肝转移，应用5－Fu/LV+奥沙利铂时辰化疗，结果95例（14%）化疗后能切除，术后5年生存率为35%，手术死亡率为0[22]。
后来，他又报道1104例不能切除的肝转移，应用同样的时辰化疗方案，使138例（13%）变为能切除，5年生存率为33%，10年生存率23%[23]。
随后许多类似报告都表明术前化疗可以使相当部分不能切除肝转移转为可切除，并获得良好效果。
（表2）表2 新辅助化疗使原来不能切除的肝转移变为可切除的效果注：Oxaliplatin=奥沙利铂；Cpt-11=伊立替康（开普拓）；CF=醛氢叶酸摘自Kuvshinoff B. et al. Semin Oncol 2007;34:177-185术前化疗使不能切除者中15%左右转为可切除，亦即使所有肝转移30%能接受肝切除，大大提高了结直肠癌病人的生存率。
近年推出靶向药物如西妥昔单抗（爱必妥，C225）和贝伐单抗（Avastin），加上术前化疗，显示出更高的疗效，使更多不能切除的肝转移转变为可切除。
已有报告C225或Avastin加上FOLFIRI或FOLFOX4使24%原来不能切除的肝转移转变为能切除。
为了增加肝切除率，外科医生还应用门静脉栓塞和二期肝切除技术，因为肝切除后残余肝脏不足30%示为手术禁忌，这些病例术前选择性门静脉栓塞（PVE），诱导同侧肝萎缩，对侧残留肝代偿肥大，再进行第二期手术。
Adam（2007）汇总117例门静脉栓塞后二期成功肝切除率达78%[24]。
Azoulay报告用此方法，术后1、3、5年生存率分别达到81%、67%和40%[25]。
最近Abulkhir（2008）对大范围肝切除前门静脉栓塞以增加残余肝量作了Meta 分析，入组1088例，包括原发性肝细胞癌、胆管细胞癌和肝转移，PVE合并症2.2%，无死亡，在PVE 4周后，930例（85%）接受了肝切除，切除术后23例（2.5%）发生一过性肝衰竭，但7例发生急性肝衰竭而死亡（0.8%），分析结果认为PVE是安全有效，为大范围肝切除提供足够的残肝量[26]。
五、值得注意的几个问题1．新辅助化疗能使15%左右的不能切除的肝转移转变为可切除，但应注意化疗相关的肝损害，越来越多的证据表明术前化疗与肝间质的病理改变有关。
5－Fu和LV（醛氢叶酸）与肝脂肪变性相关，但不会引起脂肪性肝炎[27]。
两种更主要的肝损害为：化疗相关性脂肪性肝炎和肝窦阻塞综合征。
前者是指严重脂肪肝伴有小叶炎症和肝细胞气球样变。
后者是血管病变，包括窦状充血性扩张伴窦周纤维化和纤维性静脉阻塞。
这两种肝损害，使肝切除术的合并症和手术死亡率增加[28，29]。
2．靶向药物治疗药物如贝伐单抗（Avastin）可能增加器官穿孔和出血的风险，也会延迟伤口愈合，所以肝切除前6-8周应停用此药。
3．新辅助化疗有正面效应，可以提高肝切除率，但也有负面效应，产生不良的副作用。
肿瘤科医生应该权衡用药类型和疗程长短，定期检测。
一旦肝转移灶能切除即应马上切除，而不应等待化疗达到影像学最大效应（消失），过度化疗推迟了手术，增加肝损害，从而可能丧失了手术的机会。
此外，还有一种情况，由于影像学上肝转移灶消失，外科医生很难准确找到应切除的部位，更难设计切除方案，而事实上，超过80%的影像学上消失的肝转移灶仍存在癌细胞。
综上所述，外科切除是目前治愈结直肠癌肝转移的最好疗法，应该千方百计争取施行，亦即通过综合治疗，使切除率提高。
在综合治疗迅速发展的今天，多学科共同会诊和反复评价对于结直肠肝转移者是必要的。
目前，各专科医生必须摒弃“本位”观念，只相信本科的技术与效果，强调本学科的单一治疗。
事实上，越来越多临床试验表明，多学科综合治疗优于单一治疗。
结直肠癌肝转移尤其需要外科医生、肿瘤化疗医生、介入科医生、影像科医生，乃至病理医生通力合作，才能制订出更好的适合病人病情的治疗方案、获得更佳的效果。
参考文献1. Steele G, Ravikumar TS. Resection of hepatic metastases from colorectal cancer: biological perspective. Ann Surg 1989;210:127-138.2. Bilchik AJ. Arterial Chemotheropy as adjuvant and palliative treatment of hepatic colorectal metastases: an update Surg Oncol Clin N Ann 2003;12:193-210.3. Levi F, Zidani R, Brienza S, et al. A chronophar-macologic phase Ⅱclinical trial with 5-fluorouracil, folinic acid and oxaliplatin using an ambulatory multichannel programmable pump: high antitumor effectiveness against metastatic colorectal cancer. Cancer 1992;69:893-900.4. Hao CY and Ji JF. Surgical treatment of liver metastases of colorectal cancer: strategies and controversies in 2006. European J Surgical Oncology 2006;32(5):473-4835. Scheele J, Strang R, Altendor-Hofman A, Hepatic Metastases from Colorectal Carcinoma: Impact of surgical resection on natural history. Br J Surg 1990;77:1241-1246.6. Foster JH. Survival after liver resection for cancer. Cancer 1970;26:493-502.7. Registry of Hepatic Metastases. Resection of the liver for colorectal carcinoma metastases: a multi-institution study of indications for resection. Surgery 1988;103:278-288.8. Lupinacci R, Penna C, Nordlinger B. Hepatectomy for resectable colorectal cancer metastases—indicators of prognosis, definition of resectability, techniques and outcomes. Surg Oncol Clin N Ann 2007;16(3):493-506.9. Kuvshinoff B and Fong Y. Surgical therapy of liver metastases. Semin Oncol 2007;34:177-185.10. 何义富，李宇红，张东生等. 220例结直肠癌同步肝转移临床预后分析. 癌症. 2007;25(9):1153-1157.11. Elias D, Liberale G, Vernerey D, et al. Hepatic and extrahepatic colorectal metastases: when respectable their localization does not matter, but their total number has a prognostic effect. Ann Surg Oncol 2005;12:900-909.12. Jack D, The Significance of hepatic pedicle lymph nodes metastases in surgical management of colorectal liver metastases and of other liver malignancies. Ann Surg Oncol 2003;10:1007-1011.13. Nordlinger B, Jack D, Guiguet M, et al. Surgical resection of hepatic metastases. Multicentric restrospective study by the French Association of Surgery. In: Nordlinger B, Jack D, editors. Treatment of hepatic metastases of coloretal cancer. Paris: Springer-Verlag; 1992,P129-146.14. Elias D, Cavalcanti A, Sabourin JC, et al. Results of 136 curative hepatectomies with a safety margin of less than 10 mm for colorectal metastases. J Surg Oncol 1998;69:88-93.15. Pawlik TM, Scoggins CR, Zorzi D, et al. Effect of surgical margin status on survival and site of recurrence after hepatic resection for colorectal metastases. Ann Surg 2005;241:715-722.16. Bloed W, Van Leeuwen MS, Borel Rinks IH. Role of intraoperative ultrasound of the liver with improved preoperative hepatic imaging. Eur J Surg 2000; 166:691-695.17. Bipat S, Van Leewen MS, Comans EF, et al. Colorectal liver metastases CT, MR imaging and PET for diagnosis-meta-analysis. Radiology 2005;237:123-131.18. Ruers TJ, Langenhoff BS, Neeleman N, et al. Value of positron emission tomography with [F-18] fluorodeoxyglucose in patients with colorectal liver metastases: A prospective study. J Clin Oncol 2002;20:388-395.19. Thaler K, Kanneganti S, Khajanchee Y, et al. The evolving role of staging laparoscopy in the treatment of colorectal hepatic metastases. Arch Surg 2005;140:727-734.20. Fornari F, Civardi G, Cavannal L, et al. Complications of ultrasonically guided fine-needle abdominal biopsy. Results of a multicenter Italian Study and review of the literature. The cooperative Italian Study Group. Scand J Gastroenterol 1989;24:949-955.21. Jones OM, Rees M, John TG, et al. Biopsy of respectable colorectal liver metastases causes tumour dissemination and adversely affects survival after liver resection. Br J Surg 2005;92:1165-1168.22. Adam R, Avisar E, Ariche A et al. Five-year survival following hepatic resection after neoadjuvant therapy for nonresectable colorectal [liver] metastases. Ann Surg Oncol. 2001;8(4):347-353.23. Adam R, Delvan V, Pascal G, et al. Rescue Surgery for Unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy. A model to predict long-term survival. Ann Surg 2004;240:644-657.24. Adam R, Miller R, Pitombo M, et al. Two-Stage hepatectomy approach for initially unresectable colorectal hepatic metastases. Surg Oncol Clin N Am. 2007; 16(3):525-536.25. Azoulay D, Castaing D, Smail A, et al. Resection of nonresectable liver metastases from colorectal cancer after percutancous portal vein embolization. Ann Surg 2000;231:480-486.26. Abulkhir A, Limongelli P, Healey AJ, et al. Preoperative potal vein embolization for major liver resection. A meta-analysis Ann Surg 2008;247(1):49-57.27. Leichman L. The role of chemotherapy in the curative treatment of patients with liver metastases from colorectal cancer. Surg Oncol Clin N Am. 2007;16(3):537-556.28. Rubbia-Brandt L, Audard V, Sartoretti P. Et al. Severe hepatic simsoidal obstruction associated with oxaliplatin-based chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2004;15:460-466.29. Aloia T, Sebagh M, Plasse M, te al. Liver histology and Surgical outcomes after preoperative chemotherapy with fluorouracil plus oxaliplatin in colorectal cancer liver metastases. J Clin Oncol 2006;24:4983-4990。