Harvard-MIT 卫生科学与技术部
HST.151: 药理学原理
授课教师: David Standaert博士
2005年3月
神经系统药理学II
抗抑郁药和镇静药
抑郁
z常见的问题，5%以上的人受到困扰。
z常见表现包括情绪低落，浑身无力，对任何活动不感兴趣。
z还可能包括体重减轻，睡眠障碍或精神不正常。
z应考虑到有非典型痴呆和慢性疼痛的患者。
抑郁的诊断——DSM-Ⅵ
z在同样的2周时间内出现以下5个症状，表示机体功能有了改变：
¾情绪低落
¾对所有活动或者几乎所有活动的兴趣显著降低
¾不吃东西导致体重明显下降或体重增加
¾失眠或睡眠过度
¾精神兴奋或迟缓
¾疲劳或无力
¾感觉没有价值或强烈莫名的罪恶感
¾集中思考的能力减弱或犹豫不决
¾反复想到死亡，意想自杀或企图自杀
z这些症状使临床上出现明显的不适表现，社会生活、职业生涯或其他重要领域在功能上出现障碍
z这些症状并非源于药物的直接生理效应（如滥用药物）或一般的医学状况（如甲状腺功能减退）
z伤恸并不能更好的解释这些症状
抑郁的病理生理学特点
z目前，作用机制不清楚－可能存在多种机制
z无有效的生物标记，也无成像异常
z死后脑的研究并未显示出结构或神经化学物质异常
z目前大多数药物的应用都属于经验性治疗
z大多数理论以“胺类假说”为基础
生物胺类
•多巴胺（DA ）–合成：酪氨酸左旋多巴多巴胺
–来源：黑质，腹侧被盖区
–靶位：基底神经节，大脑皮质
•去甲肾上腺素（NE ）
–合成：多巴胺去甲肾上腺素
–来源：蓝斑
–靶位：大脑皮质
•5－羟色胺（5HT ）
–合成：色氨酸5-羟色氨酸5-羟色胺
–来源：中缝核
–靶位：皮质, 基底神经节, 海马, 脑干
TH
AADC
D βH
TPH
AADC
生物胺类的转运
突触前膜
突触后膜
再摄取
生物胺类的转运
受体
抗抑郁药的分类
z三环和杂环化合物
z选择性5羟色胺再吸收抑制剂（SSRI’s）
z丁氨苯丙酮
z非选择性MAO抑制剂
z非药物治疗
¾ECT
¾心理治疗
三环和杂环化合物——临床药理学特点
z为结构相关的复合物大家族
z多种药理学活性
z可能是通过阻止5羟色胺和/或去甲肾上腺素的再摄取发挥作用
z都有镇静作用，一些药物的作用更强
z许多药物有抗胆碱能（抗毒蕈碱）活性，导致出现嗜睡、口干、尿潴留
三环和杂环化合物——药动学特点和毒性
z所有药物经肝脏代谢，并存在首过消除
z生物半衰期为4到24小时以上，但临床效应出现较慢——需几周时间治疗才可观察到临床症状的改善
z三环类的过量使用（1克以上）常是致命的，会导致心脏传导功能障碍。
自杀倾向的患者用该类药物时要格外注意
一些常用的三环和杂环药物
z阿米替林（Amitriptiline，(Elavil®) ）
¾5羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取抑制剂
¾抗胆碱能作用显著
¾代谢为去甲替林（nortriptyline）
z地昔帕明（Desipramine，(Norpramine®)）
¾去甲肾上腺素的再摄取抑制剂
¾抗胆碱作用弱
z曲唑酮（Trazodone， (Desyrel®)）
¾杂环类化合物
¾去甲肾上腺素的再摄取抑制剂
¾抗胆碱作用最弱
¾镇静作用
选择性5羟色胺再吸收抑制剂（SSRI’s）
z通过抑制中枢神经系统突触前膜5-羟色胺的再摄取发挥作用
z镇静作用不如三环类化合物
z也没有三环类化合物的抗胆碱副作用
z一些药物是P450较强的抑制剂，可能产生药物相互作用
一些常用的5羟色胺再摄取抑制剂
z氟西汀（Fluoxetine，(Prozac®)）
z舍曲林（Sertaline，(Zoloft®)）
z西酞普兰（Citalopam，(Celexa®)）
z帕罗西汀（Paroxetine，(Paxil®)）
¾都具有很强的5-羟色胺再摄取抑制作用
¾副作用：焦虑、震颤
¾单用5羟色胺再摄取抑制剂过量极少致命
¾不能与非选择性单胺氧化酶（MAO）抑制剂联用
¾自杀可能是一个副反应？
丁氨苯丙酮（Bupropion）
z结构与三环类相似，但作用机制不同，与去甲肾上腺素释放的改变有关
z无镇静或抗胆碱作用，但有时会引起幻觉或癫痫
z也可治疗烟瘾
单胺氧化酶（MAO）抑制剂
z无选择性，不可逆的酶抑制剂——作用持续时间长
z通过增强中枢神经胺类物质的水平起效
z主要的副作用是由于循环中胺类物质大量积累所致
¾酪胺：“奶酪效应”
¾药物相互作用：5-羟色胺再摄取抑制剂，拟交感神经药z在审慎控制的情况下安全，但“真实世界”使用可能导致严重副反应
抑郁症的治疗
z除非在特别要求下，许多病人一般不会报告抑郁症状
z抑郁患者会有自杀倾向——对他们意图的询问是必要的
z病人对某一抗抑郁药的反应是不可预知的，治疗常采用几种药物序贯试验的方法z对严重抑郁患者采用ECT常会产生症状的迅速改善，并可能是最好的初期治疗方法
镇静催眠药
z用来减轻焦虑或诱导睡眠
z常用的处方
z主要有两类：
¾苯二氮卓类（Benzodiazepines，BDZ）
¾巴比妥类（Barbiturates）
z两类都通过增强抑制性神经递质，GABA活性发挥作用
GABA（γ氨基丁酸）
GABA（γ-氨基丁酸）
谷氨酸琥珀酸半醛
z是哺乳动物脑内主要的抑制性递质
z受体：
¾GABA A：配体门控离子通道，有至少15种不同的蛋白质亚基
¾GABA B：G－蛋白耦联受体
苯二氮卓类（BDZ）和巴比妥类与GABA受体的作用
z都与GABA受体亚基结合，但结合位点不同
A
z都不与激动剂位点结合
z苯二氮卓类增加通道开放的频率，但不改变开放的时间
z巴比妥类延长通道开放的时间
苯二氮卓类（BDZ）
z在美国有超过12种苯二氮卓类药品上市
z主要按药物体内分布与半衰期的不同分类
一些苯二氮卓类药物
商品名半衰期（小时）适应症
咪达唑仑（midazolam）1－3 静脉注射——使病人暂时镇静
Versed
三唑仑（triazolam）2—4 催眠－可产生遗忘
Halcion
替马西泮（temazepam）10－17 催眠
Restoril
Ativan
劳拉西泮（lorazepam）10－20 催眠，镇静
地西泮（diazepam）30－60 催眠，镇静
Valium
氟西泮（flurazepam）50－100 老的催眠药－已不推荐使用
Dalmane
z毒性反应主要是过度镇静
z长期使用后突然停药可能导致撤药症状发作，尤其是半衰期短的药物
z氟马西尼（Flumazenil）：苯二氮卓类拮抗剂，可阻断其他苯二氮卓类药物的作用
巴比妥类
z也主要按半衰期和作用时间的不同分类
z毒性反应是过度镇静，但不同于苯二氮卓类，其常导致呼吸抑制可能会致命
z生物半衰期3小时（美索比妥，methohexital）－100小时（苯巴比妥，phenobarbital）小时
z迅速给药后的再分布是调节巴比妥类（和苯二氮卓类）作用持续时间的关键机制
再分布
z再分布可限制药物作用持续时间
脑血液肌肉、脂肪组织以及其他器官
z以下情况药物作用效果最强：
¾快速给药（如静脉注射）
¾药物为高脂溶性
z尽管生物半衰期长（几小时），但作用时间非常短（仅几分钟）
镇静药的临床应用
z抗焦虑
¾常使用中效到长效的苯二氮卓类，如地西泮，口服给药z催眠
¾常使用短到中效的苯二氮卓类，如口服替马西泮，但注意如果每日服用会催眠作用会降低
z镇静（在手术中使用）
¾短效苯二氮卓类，如咪达唑仑
¾短效巴比妥类，如硫喷妥钠
¾静脉给药经再分布终止活性
耐受、交叉耐受和成瘾性
z长期使用任一镇静药（苯二氮卓类或巴比妥类）都会诱导对同一类药物的耐受，以及对另一类药物产生交叉耐受
z两种药都诱导对酒精耐受，部分是通过GABA受体发挥作用
z苯二氮卓类和巴比妥类都会产生依赖性而容易被滥用，巴比妥类滥用具有潜在的致命性
z突然停用任一种药物都可能导致焦虑、焦躁和癫痫。