影响的研究［Ｊ］．劳动医学，２０００，１７（４）：２０４－２０６． 收稿口期：２００９—１１－２５修回Ｕ期：２０１０－０２－０６
肝细胞癌分子靶向治疗的研究新进展
袁青领△（综述），黄修燕，郑起维（审校）
（上海交通大学附属第六人民跃院普外科，上海２００２３３）
中图分类号：Ｒ７３５．７；Ｒ７３０．５４
文献标识码：Ａ
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１９０６年，Ｅｎｒｉｌｉｃｈ首先 提出靶向给药的概念，即利 用具有一定特异性载体，将 药物或其他杀伤肿瘤细胞活 性物质选择性送到靶部位， 把治疗作用或药物效应尽量
肝细胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ）是影 响人类健康的疾病之一，占全球恶性肿瘤发病率第６
限定在特定靶细胞、组织或器官内，而不影响正常细 胞、组织或器官的功能，从而提高疗效，减少不良反
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｗｅｒｅ ｐｏｏｒ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ．Ｓｕｒｇｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｈａｄ ａ ｈｉｇｈ ｒｅｃｕｒｒＰｎｃｅ ｒａｔｅ，ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｗｅｒｅ ｄｉｆｆｉｃｕｌｔ ｔｏ ｂｅｎｅｆｉｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ ｙｅａｒｓ，ｉｔ ｈａｄ ｃｏｎｆｉｒｍｅｄ ｔｈａｔ ａ ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｈａｄ ｔｈｅ ｅｘａｃｔ ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒｓ，ａｎｄ ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ａｇａｉｎｓｔ ＨＣＣ ｈａｄ ａｌｓｏ ａｃｈｉｅｖｅｄ ｇｏｏｄ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ，ａｎｄ ｔｈｅ ｔａｒｇｅｔ ｗａｓ ａｃｃｕｒａｔｅ， ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｗａｓ ｓｍａｌｌ．ＨＣＣ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｄｒｕｇｓ ｗｅｒｅ ｄｉｖｉｄｅｄ ｉｎｔｏ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ａｎｄ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｍ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ。ｉｔ ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄ ｔｈｅ ｍａｊｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｓ ａｎｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ＨＣＣ ａｓ ｗｅｌｌ ａｓ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｖ３ＳｃＨ］ａｒ ｅｎｄｏ－ ｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｂｌｏｃｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ，ｅｘｐｌｏｒｅｄ ｔｈｅ ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ ｏｆｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
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ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ｔｈｅ ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ ｆｅｎｔｈｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ
文章编号：１００６－２０８４（２０１０）０６－０８４９－０４
摘要：晚期肝细胞癌（ＨＣＣ）患者预后较差。手术治疗有较高的复发率。放化疗难以使患者受益。
近年已证实分子靶向治疗对一些肿瘤有确切的效果，ＨＣＣ分子靶向治疗药物由于其靶点准确，不良
反应小，在临床试验中取得较好的结果。ＨＣＣ分子靶向药物分为单克隆抗体类和小分子抑制剂类。
位，在恶性肿瘤死因中占第３位…。ＨＣＣ患者大多 有肝硬化疾病基础，肝功能较差，化疗和放疗使患者
应的一种方法。ＨＣＣ分子靶向治疗，是以肿瘤细胞 过度表达的细胞受体、关键基因和某些标志性分子
受益很少。ＨＣＣ的发生发展是一个多基因、多阶段 为靶点，选择特异性阻断剂，有效干预细胞受体、关
的发展过程，随着分子生物学的不断发展，人们进一 步认识到ＨＣＣ的发生发展是由一系列分子事件所构
２７４－２７７．
川 Ｒｅｐｅｔｔｏ Ｒ，Ｂａｌｉｇａ ＳＳ．Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ ｓｙｓｔｅｍ：ｔｈｅ ｐｕｂｌｉｃ
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例 阚秀荣，陈连生，范观澜，等．有机磷农药对生产Ｔ人免疫水平
键基因和标志性分子调控和密切相关的信号转导通 路，从而达到抑制肿瘤生长、进展及转移的效果，具
成，如信号转导的异常、生长因子受体失调、血管生 有特异性强、疗效显著、基本不损伤正常组织的优
长因子分泌的异常，原癌基因和抑癌基因的平衡失 点＂·。分子靶向药物通过诱导肿瘤细胞分化或通过
万方数据
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ｈｏｏｄ ｂｒａｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｅｎｖｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ，２００９，１ １７ （６）：１００２—１００６． Ｆｒｅｅｍａｎ ＬＢ，Ｂｏｎｎｅｒ ＭＲ，Ｂｌａｉｒ Ａ，ｅｔ耐．Ｃａｎｃｅｒ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｓｔｕｄｙ ｃｏｈｏｒｔ ｅｘｐｏｓｅｄ ｔｏ ｄｉａｚｉｎｏｎ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ。２００５，１６２（１１）： １０７０．１０７９． Ｇａｒａｊ—Ｖｒｈｏｖａｅ Ｖ，Ｚｅｌｊｅｚｉｅ Ｄ．Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｏｆ ｃｒｏａｔｉａｎ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ ｅｘｐｏ∞ｄ ｔｏ ａ ｃｏｍｐｌｅｘ ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ ［Ｊ］．Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，２００１，１６５（２／３）：１５３·１６２． Ｋｏｕｒａｋｉｓ Ａ。Ｍｏｕｒａｔｉｄｏｕ Ｍ。Ｂａｒｂｏｕｔｉ Ａ，ｅｔ ｄ．Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ ｅｘｐｏｓｕｒｅｉｎｔｈｅ ｐｅｒｉｐｈｅｎｄ ｂｌｏｏｄ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ｏｆ ｐｅａｒｌ— ｃｉｄｅ ｓｐｒａｙｅｒｓ［Ｊ］．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，１９９６，１７（１）：９９—１０１． 周好乐，李杰．有机磷农药对小鼠骨髓细胞遗传物质的影响 ［Ｊ］．ｒ：业卫生与职业病，２００７，３３（４）：２１７－２１９． Ｓｂｒａｎａ Ｉ，Ｍｕｓｉｏ Ａ．Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｏｍｍｏｎ ｆｒａｇｉｌｅ ｓｉｔｅｓ ｗｉｔｈ ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｔｏ ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅｔ Ｃｙｔｏ－
并能通过抑制ＡＰｌ活性，抑制ＨＣＣ细胞的肝内扩散 及其他类型癌症的肝转移，临床试验已证实Ｔ１０１是 一种疗效较好、不良反应较小的药物，有可能成为一 种新型的抗ＨＣＣ药物。 ２．３ ＨＣＣ细胞内信号通路阻断剂 与其他恶性肿 瘤一样，ＨＣＣ中调控细胞生长的信号系统失衡，因此 导致细胞无限生长并产生恶性表型。其主要信号通 路有：Ｒａ∥ＭＥＫ／ＥＲＫ信号通路、Ｐ１３ Ｋ／Ａｋｔ／ｒｏＴＯＲ信 号通路、Ｊａｎｕｓ激酶信号转导子及转录激活子通路、 ＷＮＴ／Ｂ－连环蛋白信号通路…１和核因子ＫＢ等。其 共同机制为将细胞外异常信号转入细胞核，调控细 胞生长、分化和细胞周期等，导致ＨＣＣ形成和发展。
现对表皮生长因子受体、肝细胞生长园子及其受体、血管内皮生长因子、细胞内信号通路阻断剂等主
要分子靶点的机制进行综述，靶向治疗；分子靶点；索拉菲尼
Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔａｔｕｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｙ Ａ掣血埘Ｈｅｐａｔｏｃｄｌｕｌａｒ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ ＹＵＡＮ Ｑｉｎｇ－抽皤， ＨＵＡＮＧ Ｘｉｕ—ｙａｎ，ＺＨＥＮＧ Ｑｉ．（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＧｅｎｅｒａｌ Ｓｕｒｇｅｒｙ，ｔｈｅ Ｓｉｘｔｈ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ４倒缸ｔ耐ｔｏ Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｉａｏ Ｔｏｎｇ Ｕｎｉｔｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２００２３３，Ｃｈｉｎａ）
ｐｏｓｕｒｅ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｓｔａｔｅ：ａ ｍｅｔａ—ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．Ｏｃｃｕｐ Ｅｎｖｉ·
ｒｏｄ Ｍｅｄ，２００３，６０（９）：６３４－６４２．
州 陈海燕，ｎ０如，肖继奉，等．有机磷勺拟除虫菊酯农药的拟雌
激素活性研究［Ｊ］．中华劳动卫生职业病杂志，２００１，１９（４）：
ＨＣＣ分子靶向治疗主要包括针对ＨＣＣ细胞生 长、ＨＣＣ新生血管、ＨＣＣ基因等方面。这类药物多为 人工合成的小分子化合物，作用位点各不相同，具有 非细胞毒性和靶向性特点。主要对细胞起调节作用 和稳定作用，与放化疗合用有增效作用Ｍ Ｊ。 ２．１表皮生长因子受体抑制剂在ＨＣＣ细胞中，表 皮生长因子、转化生长因子ｏ【及胰岛素样生长因子 等均可作用于表皮生长因子受体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ），它们结合后，引起受体自身和 蛋白底物磷酸化，抑制ＨＣＣ细胞凋亡、引起ＨＣＣ细 胞增殖、增加新生血管生成、促进ＨＣＣ浸润及转移并 影响ＨＣＣ血管及间质生长ｌ ７，３Ｉ，是ＨＣＣ发生、转移和 复发的一个重要因素。尤其在低分化的肝ＨＣＣ中， 已经证实ＥＧＦＲ与ＨＣＣ早期复发有关，是预后不良 因素之一［９１。 ２．２肝细胞生长因子及其受体抑制剂 肝细胞生 长因子（ｈｅｐａｔｏｅｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＨＧＦ）是重要的肝再 生介质之一，其受体为ｃ．Ｍｅｔ，为酪氨酸激酶受体。 ｃ－Ｍｅｔ在包括ＨＣＣ在内的多种肿瘤细胞内均有高表 达或突变。ＨＧＦ和ｃ－Ｍｅｔ结合后，通过一系列信号 转导通路，与细胞生长、分化、血管生成等密切相关， 促进ＨＣＣ细胞浸润和转移，可能成为治疗ＨＣＣ的有 效靶点¨０｜。该靶点的抑制剂、拮抗剂包括：①ＮＫ４， 是ＨＧＦ截短的内源性片段，可与ｃ－Ｍｅｔ受体结合，但 不能活化ｃ－Ｍｅｔ受体，从而拮抗ＨＧＦ笃ｃ．Ｍｅｔ的相互 作用，抑制ＨＣＣ细胞侵袭和转移。②小分子ｃ．Ｍｅｔ 选择性抑制剂，如ｋ２５２ａ、ＰＨＡ－６６５７５２、ＳＵｌｌ２７４等。 （勖ｒｌＯｌ，是一种维甲酸衍生物，主要与维甲酸受体结 合，可下调ｃ·Ｍｅｔ蛋白表达，抑制ＨＧＦ诱导的侵袭，