新型抗组胺药氮异丙嗪的合成研究近年来，由于各种因素造成的大气污染、环境恶化使这些常见病的发病率日趋增高。

上述疾病的多发使得市场上对抗组胺药的需求也相应增加，同时对药品质量提出了更高要求。

应用范围不断扩大，消费量每年持续递增。

杂氮吩噻嗪类药物（如氮异丙嗪）因其作用广泛，药效突出，加之病患者基数较大，市场销售良好。

下面就此类药物的作用机理及作为新型抗组胺药的氮异丙嗪合成作一综述。

一抗组胺药物的作用机理及分类组胺在l9世纪早期首次被确定为一种生物学功能介质，靶向其受体的药物在临床上使用已有60余年。

组胺在许多病理生理过程中具有广泛的生理作用，且其新作用仍在被研究。

自然界中多种植物、动物及微生物体内都存在组胺，它是在组胺酸脱羧酶催化下，由组氨酸脱羧形成的。

在动物体内，组胺是一种重要的化学递质，在细胞之间传递信息，参与一系列复杂的生理过程。

通常，组胺与肝素——蛋白质形成粒状复合物存在于肥大细胞中，当机体受到如毒素、水解酶、食物及一些化学物品的刺激引发抗原——抗体反应时，肥大细胞的细胞膜改变，使组组胺释放进入细胞间液体中。

[1]组胺 ( hi stamine)是存在于介质细胞(肥大细胞和嗜碱性粒细胞)中的生物活性介质。

当这类细胞受损或在外界特异性抗原的激发下，细胞膜破裂而脱颗粒，粒释放组胺进人血管和体液中，引起毛细血管扩张、血管壁通透性增高、血浆渗出、非血管平滑肌收缩、腺体分泌增加、嗜酸细胞趋化、末梢神经受刺激等一系列组织反应而出现相应的过敏症组胺与组胺受体作用而产生效应，目前已知的完全不同的组胺受体至少有三个亚型：H1、H2和H3受体。

组胺作用于H1受体，会引起肠道、子宫、支气管的平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难。

另外，还引起毛细血管舒张,导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参与变态反应的发生。

组胺作用于H2受体，引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，而胃酸分泌过多与消化性溃疡的形成有密切关系。

组胺H3受体，虽已在中枢神经系统和一些周围组织中发现，但作用机制尚不明确。

抗组胺药依其作用环节的不同，可分为组胺酸脱羧酶抑制剂、组胺H1受体拮抗剂和组胺H2受体拮抗剂。

其中主要是组胺H1受体拮抗剂。

抗组胺药依其化学结构可分为烃胺类、乙醇胺类、乙二胺类、吩噻嗪类、哌组胺在l9世纪早期首次被确定为一种生物学功能介质，靶向其受体的药物在临床上使用已有60余年。

组胺在许多病理生理过程中具有广泛的生理作用，且其新作用仍在被研究。

现已发现有特应性皮炎、慢性荨麻疹患者皮肤和血浆中的组胺水平增高，多发性硬化症、银屑病、类风湿关节炎和银屑病关节炎患者中组胺水平也有升高。

但是传统的抗组胺药对这些疾病无效，故而需要研发新型抗组胺药物。

抗组胺治疗是重要的辅助治疗措施，既可以改善过敏性鼻炎，也可以减轻哮喘症状。

由于过敏性鼻炎一哮喘综合征为过敏性疾病，一旦确诊就应该尽早给予抗组胺药物。

有效地控制过敏性鼻炎可以避免大多数哮喘发作或避免哮喘加重，因此使用抗组胺药物治疗过敏性鼻炎对改善哮喘病的预后具有重要意义。

抗组胺药物的普通剂量即可有效治疗过敏性鼻炎来预防哮喘发作，加倍剂量可改善并发的哮喘症状。

给予抗组胺药加伪麻黄碱治疗过敏性鼻炎一哮喘综合征在改善鼻塞症状的同时，更可改善哮喘症状、提高PEF和减少支气管扩张剂的用量。

在儿童，上呼吸道感染和哮喘加重能被连续的抗组胺药治疗所控制。

在过敏性体质儿童早期治疗的研究中发现，连续抗组胺药治疗可降低哮喘病的发病率。

抗组胺药(即H 。

受体拮抗剂)是治疗过敏性鼻炎、哮喘、过敏性鼻结膜炎、荨麻疹、湿疹、过敏性紫癜等的主要药物。

组胺是变态反应的重要介质之一。

主要在肥大细胞和血液中的嗜碱性粒细胞中产生。

组胺可以在以下特异靶器官或靶细胞上产生效应：①平滑肌：导致支气管收缩，血管扩张；②内皮细胞：通过黏附因子导致通透性增加；③感觉神经：兴奋，烧灼感，瘙痒；④肺：促进分泌前列腺素类；⑤杯状细胞：降低支气管内的黏液粘度。

已发现的组胺受体有3种，分别为H ，、H ：、H ，受体。

其中H 。

受体拮抗剂主要用于控制过敏症状，如喷嚏、鼻清涕、鼻塞、咳嗽或喘息等呼吸道过敏症状和红斑、瘙痒和荨麻疹等皮肤过敏症状；H ，受体拮抗剂则主要用于抑制胃液分泌过多，也可用于过敏性疾病的辅助治疗；H ，受体发现较晚，其拮抗剂主要是抑制交感神经传导和抑制大脑血管的扩张，其临床重要性正在研究中。

吩噻嗪类化合物从合成之初就被发现具有一系列的药理活性，其中最主要的是抗组胺性和精神安定性。

因此吩噻嗪结构也就多被用于抗组胺药物以及精神病药物的生产当中。

而近期，美国宾州大学的Harvey Rubin 小组发现，多种吩噻嗪的类似物在体外都有杀死结核菌的作用。

二 氮异丙嗪简介氮异丙嗪属吩噻嗪类抗组胺药。

主治荨麻疹、哮喘、过敏性鼻炎，亦可作为外用药治疗过敏性皮炎、皮肤瘙痒等皮肤病，对治疗皮肤烧伤及灼伤亦有效果；该药物对感冒有缓解作用，可作为抗感冒药的有效成分；也可作为治疗牙疼和牙髓炎的辅药；氮异丙嗪因具有独特的光生物化学性质，可抵挡中波紫外线而作为遮光剂添加到防晒油中。

1-杂氮吩噻嗪是其中间体，它的衍生药物对治疗速发型变态反应疾病有较强的适应性，如花粉症、荨麻疹、急性湿疹、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性皮肤病、皮肤瘙痒等疾病。

当上呼吸道发生过敏性病变时，它可防止鼻溢，喷嚏等轻微症状，因此可作为抗感冒药配方中常用成分。

该类药物大多具有中枢抑制和麻醉作用，所以常作为治疗某些精神病和神经病的辅助药物，如失眠、狂躁、忧郁、焦虑、精神分裂症、神经症等。

它可抑制前庭反应，用来防治晕动病，也常用来治疗梅尼埃尔氏病所致的眩晕，并且可抑制手术后、放射线、妊娠等所致的恶心呕吐。

同时，它也是止咳要药咳塞坦的合成中间体。

氮异丙嗪英文名：10H-Pyrido[3,2-b][1,4]benzothiazine-10-ethanamine,N,N,a-trimethyl-结构式： S N H 2CC H MeNMe 2分子式：C 16H 19N 3S ，分子量：285.41CAS 号：482-15-5三 氮异丙嗪合成路线查找的文献中没有氮异丙嗪的合成路线，所以我们可以借鉴异丙嗪的合成路线，再来设计出氮异丙嗪的合成路线。

异丙嗪的合成路线主要有六种：方法1：取575 g 2一氯一N ，N 一二甲基异丙胺的氢碘酸盐溶于500 mL 水中，与400 mL 甲苯混合，冷却后，加入320 mL w(NaOH)=50％水溶液，搅拌，有机层用干燥剂干燥。

在搅拌下滴人600 g 吩噻788氨基钠的甲苯溶液，此悬浮液在4 500 mL 甲苯中回流2．5 h ，倒人5 0【)0mI ，水中，分出甲苯层，倒入800 mL 醇液中，加入溶于1500 mL 甲醇中的草酸(800 g)溶液及3 g 硫脲，煮沸，得异丙嗪的草酸盐。

此盐经碱适当处理，得异丙嗪。

N H S+Cl N(CH 3)2甲苯NS 3)2方法2：20 g 无水乙醚、1 g 金属镁与6．2 g 碘甲烷制成格氏试剂，加入6．2 g 吩噻嗪与100 n1L 无水苯溶液，得到的绿色混合物回流30 min ，然后在l h 内加入6．2g1一氯一2一二甲氨基丙烷与10ml 无水苯溶液，继续加热回流1．5 h 。

冷却后加入适量氯化铵水溶液，再加氯仿萃取，油层加c(HCl)=2mol ／L 水溶液，即得异丙嗪盐酸盐。

N H S CH3MgI N S MgICl N(CH 3)22NH2Cl NSN(CH 3)2Cl方法3：取适量三溴化磷加到10一(2一羟丙基)吩噻嗪的三氯甲烷中，此混合物反应适当时间后，蒸发至干，生成10一(2～溴丙基)吩噻嗪。

再在铜粉催化下与二甲胺苯溶液反应，可得异丙嗪.N S OH PBr3NS Br二甲苯铜粉NS N(CH 3)2方法4：3 g 吩噻嗪溶于20 mL 二甲苯中，与0．8 g 氨基钠混合，回流3 h ，再加入N ，N 一二甲基对甲苯磺酰异丙胺及碳酸钾，水层溶液用二甲苯萃取，与油层合并，用钠脱水，在25～30℃加热20 min ，加入15～20 mL 冷却水，二甲苯层水洗后，用w(HCl)=5％水溶液分出，再用乙醚洗涤，然后用w(Na0H)=30％水溶液中和，即得异丙嗪。

N H SNaNH2PHTsCH 2CHNH 2(CH 3)2CH 3NSN(CH 3)2K 2CO 3方法5：取199 g 吩噻嗪溶于300 mI 。

25℃N ，N 一二甲基甲酰胺中，分批加入26．4 g NaH 与26 mL 矿物油配成的分散液，然后冷却到35℃以下，保持此温度】h 后，再加入133．6 g 2一二甲氨基一l 一氯丙烷的300 mL 甲苯溶液，将此混合物放置1 h ，当放热停止后，加入甲醇，将过量NaH 破坏。

再倒人1 000 mL V(乙酸)：V(水)=1：1中，分出甲苯层，弃去，水层用甲苯洗涤，用氢氧化钠调节溶液至碱性，即得异丙嗪。

N H S+ClN(CH 3)2DMFNaH CH 3OH 乙酸NaOH NSN(CH 3)2方法6：84．5 g 二苯胺及20 g 邻苯二甲酸钾在260℃混合，慢慢加入175 gl 一乙氧基一2’一二甲氨基甲酸丙酯，此混合物进行减压蒸馏，残留物用盐酸分离，再用氢氧化钠调节至碱性，乙醚提取后，将提取物进行减压蒸馏，所得产物再与适量硫及碘混合，加热后，即得异丙嗪。

H N +COOKCOOKCH OCO CH CH(CH )N(CH )N CH 2CHN(CH 3)2CH 3S,I2S NCH 2CHN(CH 3)2CH 3上述合成方法中使用最普遍的中间体吩噻嗪的合成路线如下：吩噻嗪的合成：将二苯胺、碘、硫磺依次加入硫化反应器，升温至200℃，在此温度下反应2 h 后，通入过热蒸汽，升温至220～250℃，然后将硫化生成物吹出，用酒精与乌洛托品混合液洗涤、干燥，即得吩噻嗪.H N +2S 2S H N+H 2S四 路线选择五 结束语。