2、H2受体（H2R） 主要分布于消化道分泌 腺，与消化性溃疡发生有关；
3、H3受体（H3R）主要分布于组胺能神经
元表面, 参与调节组胺、乙酰胆碱等神经递
质的释放, 以及减轻皮肤瘙痒, 防止气道过度
收缩等。
现代药物与临床 Drugs &Clinic 2010年第 25卷第1 期 19-21 抗组胺药研究进展
1981 第二代抗组胺药问世 1955 阐明抗组胺药的抗变态反应作用 1943 抗组胺药中枢系统不良反应首次报道 1942 抗组胺药首次用于临床
1937 1910
合成第一个抗组胺药 首次发现组胺
Modified from Simons FER. Antihistamines, Chapter 51, in Middleton's Allergy: Principles and Practice, Mosby, 6th Edition, 2003
起瘙痒并伴有充血、风团、红斑三联反应，
即荨麻疹症状。用抗组胺药通常能减轻瘙
痒。
现代药物与临床 Drugs &Clinic 2010年第 25卷第1 期 19-21 抗组胺药研究进展
组胺相关研究历史回顾
2000 H4 受体克隆成功 1999 H3 受体克隆成功 1998 H1 受体多态性阐述 1993 H1受体克隆成功 1991 H2受体克隆成功 1986 报道抗组胺药物的心血管不良反应
Ⅱ 、抗组胺药作用机制
抗组胺作用 • 经典机制
– 通过拮抗组胺与受体结合而发挥药理作用
• 激动剂与反激动剂理论
– Hl受体存在两种不同的活化状态即激活和非激 活状态
– 正常情况下两者处于动态平衡，可以相互转化 – 组胺可以使活化型受体稳定，而抗组胺药使非
活化型受体稳定 – 抗组胺药是反激动剂，可以在组胺缺乏的情况
组胺受体 在变态反 应和炎症 调节中的 作用
（瘙痒、疼痛；血管扩张、 血管壁通透性增加、平滑肌 收缩、腺体分泌增多等）； 增加组胺和其他介质的释放、 增加细胞粘附分子表达；增 加嗜酸性、嗜中性粒细胞趋 化作用，增加抗原递呈细胞 功能及B细胞活性；阻断体液 免疫和IgE产生；诱导细胞免 疫（Th1）；增加IFN-γ分泌 及自身免疫
3、平滑肌 • 刺激H1受体引起收缩，但各种平滑肌的敏
感性不同。①健康人支气管平滑肌对组胺不 敏感，但哮喘和其他有肺部疾病患者对组胺 的敏感性可增强100~1000倍，引起支气管收 缩甚至痉挛，小剂量即可引起呼吸困难；② 胃肠平滑肌收缩，大剂量可引起腹泻；③人 子宫平滑肌对组胺不敏感，但孕妇发生变态
组胺(HA)
Ⅰ、组胺生化结构 Ⅱ、组胺的药理作用 Ⅲ、组胺受体类型
Ⅰ 、组胺生化结构
1、化学结构为β－乙胺基咪唑，分子量为 111Dalton；
2、广泛存在于人体组织（皮肤、肺、胃粘膜、 肝、 肌肉、 结缔组织 的肥大细胞和嗜碱性 粒细胞）；
3、体内HA是由L-组胺酸经L-组胺酸脱羧酶的 脱羧作用而得；
H1抗组胺药物是反向激动剂(inverse agonists) 而非拮抗剂(antagonists)
N Engl J Med 2004;351:2203-17.
Ⅱ 、抗组胺药作用机制
• 抗炎作用机制
– 非H1受体依赖性，即通过药物与膜离子相互作 用，抑制跨膜钙流出道活性和cAMP产生．稳定 肥大细胞和嗜碱粒细胞膜，从而减少细胞内炎 症介质的释放
阻断H1受体
新
一
代
抗 组 胺
抑制嗜酸性粒细 胞的功能活动
药
抑制中性白细胞 产生LTB4
抑制过敏反应的 速发相
抑制过敏反应的 迟发相
Ⅱ 、抗组胺药作用机制
• 抗组胺作用
– 经典机制 – 激动剂与反激动剂理论
• 非特异的抗炎作用
– 抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放递质 – 对炎症细胞游走和激活的抑制 – 影响内皮细胞黏附分子的表达等
Ⅲ 、理想的抗组胺药物标准
• 疗效可靠 • 安全性高 • 副作用小 • 无嗜睡副作用 • 起效迅速 • 服用方便 • 价格合理
Ⅳ 、抗组胺药分类
1、按照药理作用 2、按照药物结构
1、按照药理作用
• 抗组胺药根据其和组胺竞争的靶细胞受体 不同分为H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂两 大类（1983年发现第三个组胺受体H3）。 常用的H1受体拮抗剂20世纪80年代以前为 第一代，80年代以后为第二代，第二代H1 受体拮抗剂的活性代谢产物制成的药物称 为第三代H1受体拮抗剂。
Henry Dale and Patrick Laidlaw
首次发现组胺
1937:第一个抗组胺药 问世
Etienne Fourneau 合
成第一个抗组胺药
(thymo-ethyldiethylamine); 但因抗
组胺活性弱、毒性反应强 而未用于临床.
1942: 抗组胺药首次 用于临床
Bernard N. Halpern 将首个抗组胺药物苯海拉明(Antergan) 用于临床.
Ⅰ、抗组胺药概念
• 指能通过与组胺之间竞争性结合组胺受体， 从而在组织内拮抗组胺作用的一类药物。 根据结合受体不同分为H1R拮抗剂、H2R拮 抗剂和H3R拮抗剂。临床上常用H1R拮抗剂 治疗过敏性疾病，被广泛用于治疗过敏性 鼻炎、荨麻疹等过敏反应性疾病。
抗组胺的研发历程
1910-1911: 组胺的发现
用途：扑尔敏为丙胺类H1受体拮抗剂，用做 抗过敏药，副作用小，适用于小儿。副作 用为嗜睡，口渴，多尿等。
第一代抗组胺药
它们能抑制组胺H1受体, 减轻过敏反应, 主要用于荨麻疹、过敏性皮炎的皮疹、过 敏性鼻炎的流清鼻涕和打喷嚏等, 具有良好 的止痒、抗过敏效果, 改善症状明显, 疗效确 切;但由于其代谢与清除较快, 必须多次给药, 用药剂量较大, 且与组胺H1受体的结合缺乏 选择性, 对中枢神经的组胺H1 受体同样产生 抑制作用, 致使其产生一系列中枢神经系统 的不良反应。此外, 它们还能与其他受体如 胆碱能受体等结合产生口干、心动过速、 现代药物与临床 Drugs &Clinic 2010年第 25卷第1 期
生成二苯甲醇（不溶于水）和β-二甲胺基乙 醇。 4.被过氧化氢氧化，生成二苯甲酮，苄醇， 甲苯酸及酚类物质。 5.被过氧化氢和三氯化铁反应，生成2，3，5，
马来酸氯苯那敏（扑尔敏）
• 性质： 1.味苦，和其他酸成盐可改善味觉 2.急性毒作用低 3.吸收迅速，排泄缓慢，作用持久 4.代谢：N-去甲基
Ⅱ、组胺的药理作用
4、神经系统 • 刺激感觉神经末梢H1受体发生瘙痒或疼痛，
这是荨麻疹和昆虫叮咬反应的主要原因； • 刺激自主神经节后纤维H1受体释放儿茶酚
胺等介质，使血管收缩； • 刺激交感神经节后纤维H2受体可发生急性
促炎效应。
Ⅲ、组胺受体类型
1、H1受体（H1R） 主要分布于平滑肌和毛 细血管壁，参与调节血管扩张、血管通透 性、睡眠、记忆、血压、头痛、心动过速 等。 ；
• 抗组胺药物要提高疗效，与抗组胺药物的 更广泛的抗炎症作用紧密相关
• 增加抗组胺药物的剂量。就是提高抗组胺 药在拮抗组胺受体的同时，发挥更广泛的 抗炎症作
Ⅱ 、抗组胺药作用机制
• 西替利嗪、左西替利嗪、依巴斯汀和氯雷 他定在治疗剂量下有抗炎症作用
• 咪唑斯汀有明确的抗5脂氧合酶作用，通过 拮抗白三烯代谢而兼有独特的抗炎作用
抑制Th2细胞功能及其细胞因子 释放，抑制嗜酸性、嗜中性粒细 胞趋化；抑制树突细胞白介素12 产生；诱导体液免疫、抑制细胞 免疫；增加ＩＬ－10分泌及诱导 产生Th2或ＤＣｓ诱导的耐受 ； 自身免疫、恶性肿瘤及器官移植 反应中具有重要作用
可能通过局部神经 元-肥大细胞反馈 增加嗜酸性粒细胞 环作用参与神经源 胞质中钙浓度；促 性炎症反应的控制； 进嗜酸性粒细胞的 促炎症反应作用及 趋化作用；促进白 增加抗原递呈细胞 介素16产生 功能
抗组胺药的机制和应用
组胺
• 由中枢神经系统神经元、胃黏膜壁细胞、 肥大细胞、嗜碱粒细胞等细胞的组氨酸脱 羧酶从L-组氨酸合成而来, 通过其4 种组胺受 体(H1 、H2 、H3 和H4)产生效应，主要储存 于肥大细胞中。
• Q:想一想那几个部位的组胺浓度最高？
• 组胺是经典的致痒介质，皮内注射组胺引
19-21 抗组胺药研究进展
阿司咪唑（息斯敏）
• 特点： 1.强力和长效H1受体拮抗剂，与组织中释放
的组胺胺竞争效应细胞上的H1受体，从而 制止过敏作用。
2.口服后吸收快，给药后1～4小时血药浓度达 峰值，但作用慢，3～4日后方显效。作用 时间长，停药后可维持作用达数周，在肝 内代谢，通过胆汁随粪便排出体外。
1、按照药理作用
第一代 苯海拉明(苯那君) 氯苯那敏（扑尔敏） 曲普利啶（克敏） 盐酸羟嗪（安泰乐） 盐酸异丙嗪（非那根）
第二代 咪唑斯汀
西替利嗪（仙特敏）
阿司咪唑（息斯敏）
氯雷他啶 （克敏能、开瑞坦）
特非那丁（敏迪）等
盐酸苯海拉明
• 性质： 1.溶液呈弱酸性 2.苯海拉明纯品对光稳定 3.在碱性溶液中稳定，碱性条件下易被水解，
分布
组胺受体的功能
H1
H2
H3
H4
广泛，如神经细胞、气道和 血管平滑肌细胞、内皮细胞、 表皮细胞、中性粒细胞、嗜 酸细胞、单核/巨噬细胞、 DCs、Ｔ和B、肝细胞、软骨 细胞
广泛，同前。如胃肠道、平滑肌、 心脏等
主要分布于组胺性 神经元；嗜酸细胞、 单核细胞、DCs
主要分布在于骨髓 和外周造血细胞； 中性粒细胞、嗜酸 细胞、DCs、Ｔ
– HI受体依赖性，即通过抗组胺药与H1受体结合， 通过细胞内一系列G蛋白偶联反应影响NF．KB 活性．从而减少细胞内炎症因子的产生。
Ⅱ 、抗组胺药作用机制
• 有研究比较发现，抗组胺药物治疗无效的 病例，其组织中以多形核细胞浸润为主， 血中除存在组胺外，还表现有白三烯、前 列腺素、细胞因子等多种炎症介质不同程 度的升高