《中国药典》2015年版-微生物限 度检查解析
质量部 房有荣 2014.06.21
目录
• 药品微生物检验的现状与发展 • 《中国药典》2015年版-微生物限度标准修订解析 • 《中国药典》2015年版-非无菌产品微生物检查 • 菌种的传代、保藏与管理
• 药品微生物污染源的调查与分析
• 微生物实验室相关要求与质量管理
不得检出大肠埃希 菌不得检出沙门菌 胆盐革兰阴性菌应 小102 不得检出大肠艾希 菌 不得检出沙门菌 耐胆盐革兰阴性菌 应小于 101
不含豆豉、神曲等 发酵原粉
5×102
103 104 103 102 102
固体局部给 表皮或粘膜不完整 药制剂 表皮或粘膜完整 液体局部给 药制剂 表皮或粘膜完整 表皮或粘膜不完整
液体制剂
102 102
101 101
口腔黏膜给药制剂 齿龈给药制剂 鼻用制剂 耳用制剂 皮肤给药制剂 呼吸道吸入给药制剂
102 102
101 101
阴道、尿道给药制剂 直肠 给药 固体制剂
液体制剂
102 103
102 102
101 102
102 102
不得检出金黄色葡萄球菌、 铜绿假单胞菌（1g 或 1ml）
2015版 修订后的中国药典微生物检验 系统成为一个较完备的标准体系， 将收载15个左右的微生物检查法 或知道原则 修订后的中国药典微生物检测 系统与国外完全一致 对实验环境进行了重大修改 2010年版 应该洁净度 10000级背景 下的局部100 级单向流空气 区域内进行 2015年版 应该受控洁净 环境下（不低 于D级）的局 部不低于B级 单向空气区域 内进行。
药品微生物检验的现状与发展
中国药典的标准修订：
• 2005版
• 将按剂型制定 限度修订为按 给药途径制定 限度 强调微生物检 验的“方法验 证” 无菌检查培养 时间与国外接 轨
•
•
• 2010版 • 质量标准体系 基本与国外接 轨 • 强调对微生物 检验过程的验 证及过程控制 • 部分品种特别 是抗生素品种 的无菌检查法 由附录走入各 论。
修订后限度标准更清楚明了（共8项、4个表）
• 1.制剂通则、品种项下要求无菌的制剂及标示无菌的制剂和原辅料 应符合无菌检查法 规定。 • • 2.用于手术、烧伤或严重创伤的局部给药制剂 应符合无菌检查法规定。 3. 非无菌化学药品制剂、生物制品制剂、不含药材原粉的中药制剂的微生物限度标准
（见表 1）
• • • • • 4. 非无菌含药材原粉的中药制剂微生物限度标准（见表 2） 5. 非无菌的药用原料及辅料微生物限度标准（见表 3） 6. 中药提取物及中药饮片的微生物限度标准（见表 4） 7.有兼用途径的制剂 应符合各给药途径的标准。 8.霉变、长螨者 以不合格论。
表1
非无菌化学药品制剂、生物制品制剂、不含药材原粉的中药制剂的微生物限度标准 给药途径 口服给 药 固体制剂 需氧菌总 数 103 霉菌和酵母菌 总数 102 控制菌 不得检出大肠埃希菌（1g 1ml） ；含药材原粉的化学 药品制剂及含脏器提取物的制剂还不得检出沙门菌 （10g 或10ml） 不得检出大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞 菌（1g、1ml 或 10cm2） 不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌（1g、1ml 或10cm2） 不得检出大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞 菌、耐胆盐革兰阴性菌（1g 或1ml） 不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白色念珠 菌（1g、1ml 或 10cm2） ；中药制剂还不得检出梭菌 （1g、1ml 或 10cm2）
《中国药典》2015年版-微生物限度 标准修订解析
标准修订内容 修订思路1 《中国药典》2010年版一、二、三部限度标准的相关内容合 并。 修订思路2 参考EP7.0，USP35，JP X V标准，修订中国药典的微源自物 限度标准。标准修订内容
参考欧美日药典标准 <1>修订菌数标准表达方式： 指数形式10ncfu，最大可接受限度值遵守2倍规则： 101cfu： 可接受的最大菌数为 20； 102cfu： 可接受的最大菌数为 200； 103cfu： 可接受的最大菌数为 2000：依此类推。 <2>检查指标： 需氧菌总数：TAMC（替代细菌数）----胰酪大豆胨琼脂培养基 耐胆盐的格兰阴性菌（替代大肠菌群） <3>检查制剂分类： 齿龈、皮肤制剂 原辅料、中药提取物、中药饮片的控制 呼吸道制剂耐胆盐格兰阴性菌的控制
药品微生物检验的现状与发展
面临的挑战：
1.医药产品的发展 2.基本“矛盾” “有菌的环境”生产“无菌的产品”
3.特殊的医药环境
输液品滥用！中西药并存！ 4.不断有人死亡 “欣弗事件” 5.药品微生物污染的反思
微生物检验的现状与发展
质量管理：
1.方法验证与方法适用性 建立实验室自身的方法依据体系 2.维护、计量、校准、性能确认和使用监控（温度测量装置、 培养箱、水浴箱、烘箱、压力灭菌器、天平、量器等等） 3.供应商评估与现场审计 使用正确的、有严格质量保障的产品
不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌（1g、1ml 或10cm2）
其他局部给药制剂
表 2 非无菌含药材原粉的中药制剂微生物限度标准
给药途径 需氧菌总数 霉菌和酵母菌总 数 控制菌
不含豆豉、神曲 固体口服给 等发酵原粉 药制剂 含豆豉、神曲等 发酵原粉 液体口服给 药制剂 含豆豉、神曲等 发酵原粉
10 104（丸3×104） 2 105 5×102 102 102 102 102 102 102
不得检出金黄色葡 萄球菌、 铜绿假单胞菌 ；阴 道、尿道给药制 剂还不得白色念珠 菌、梭菌
表 3 非无菌的药用原料及辅料微生物限度标准 需氧菌总数 霉菌和酵母菌总数 控制菌
药品微生物检验的现状与发展
• 历史沿革 • 新中国第一部药典（1953年版）收载了无菌检查法 • 我国开展药品微生物限度检查始于1972年。
• 1978年颁发了第一个“药品卫生标准”。
• 1995年版中国药典首次收载了微生物限度检查法，2000年
版收载了微生物限度标准。
• 从第八届药典委员会（2005版中国药典）开始设立微生物 专业委员会。