第一节β-内酰胺类抗生素
分类
抗菌作用机制
耐药机制
二、作用机制
z作用于青霉素结合蛋白(penicillin-binding proteins，PBPs)抑制细菌细胞壁合成
→胞壁缺损，菌体膨胀、裂解
z触发细菌自溶酶(autolysins)活性
→菌体溶解，死亡
G -菌细胞壁的肽聚糖结构
G +菌细胞壁的肽聚糖结构D-羧肽酶
内肽酶
β-内酰胺类
转肽酶
转糖基酶
青霉素结合蛋白
PBPs
青霉素D-丙氨酰-D-丙氨酸
N
青霉素和D-丙氨酰-D-丙氨酸的结构
转肽酶催化反应和青霉素抑制作用
β-内酰胺类抗生素的作用特点
β-lactams 对真菌感染无效
•对已合成的细胞壁无影响→
β-lactams 对繁殖期细菌的作用较静止期强•哺乳动物的细胞没有细胞壁→β-lactams 对人和动物的毒性小•真菌的细胞壁没有粘肽→
β-内酰胺类抗菌的必要条件
Figure •透过G+菌细胞壁或G－菌外膜
（穿透屏障）
•对β-内酰胺酶的稳定性
（水解屏障）
•与靶点（PBPs ）结合的亲和力
（亲和性）
三、耐药机制
⒈产生水解酶β－内酰胺酶(β-lactamase)—水解机制
⒉与药物结合β-内酰胺酶
—牵制机制或陷阱机制(trapping mechanism)
⒊改变PBPs如耐甲氧西林金葡菌(methicillin resistant staphylococcus aureus, MRSA)产生PBP2α
⒋改变菌膜通透性G-细菌跨膜通道孔道蛋白
⒌增强药物外排主动外排系统
⒍缺乏自溶酶杀菌作用下降或仅有抑菌作用
药物
β-内酰胺酶
β-内酰胺酶青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白
革兰阴性菌革兰阳性菌
按抗菌谱、耐药性分类
⒈窄谱青霉素类:青霉素G、青霉素V
⒉耐酶青霉素类:甲氧西林、苯唑西林
⒊广谱青霉素类:氨基青霉素类
⒋抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类:
羧基青霉素、磺基青霉素、脲基青霉素⒌抗革兰阴性杆菌青霉素类:美西林
一、窄谱青霉素类
青霉素G(penicillin G,苄青霉素)
【来源】青霉菌天然青霉素
【化学】
①侧链为苄基,苄青霉素
②有机酸，常用钠盐或钾盐；
③干粉稳定；
④易溶于水,水溶液不稳定,可被酸、碱等破坏；受热分解；可生成具抗原性的降解产物,故需用时新鲜配制
【体内过程】
一般采用im，不宜口服
主要分布于细胞外液,脂溶性低,进入细胞量少;脑膜炎时进入CSF的量↑
10%经肾小球过滤,90%经肾小管分泌排出
t
约0.5～1h（短效）
1/2
青霉素难溶制剂(延长作用时间)
▲普鲁卡因青霉素24h/1次80 im.
▲苄星青霉素(长效西林)15d/1次120万U im.
G+菌感染
G+球菌感染
溶血性链球菌—蜂窝组织炎、丹毒、猩红热等肺炎链球菌——大叶性肺炎、脓胸等
敏感的金葡菌—疖、痈、败血症等
草绿色链球菌、肠球菌——心内膜炎
G+杆菌感染（配合抗毒素血清治疗）炭疽杆菌——炭疽
白喉杆菌——白喉、白喉带菌者
破伤风杆菌——破伤风
产气荚膜杆菌——气性坏疽
艰难梭菌——伪膜性肠炎
丙酸、真、乳酸杆菌——内源性条件致病菌
G－菌感染
G－球菌感染
脑膜炎球菌——流脑
淋球菌——淋病
G－杆菌染感（少数）
流感嗜血杆菌———呼吸道感染杜克嗜血杆菌——软性下疳
百日咳杆菌——百日咳
螺形菌感染
小螺菌——鼠咬热
螺旋体感染
梅毒、雅司螺旋体——梅毒、雅司(首选) 钩端螺旋体——钩体病
回归热螺旋体——回归热
放线菌感染
放线菌——放线菌病
【不良反应】
⒈过敏反应(降解物或高分子聚合物导致)
※药疹和血清病型反应多但不严重
※过敏性休克少见而严重
过敏性休克的主要防治措施：
①详细询问病史，有青霉素过敏史者禁用；
②避免滥用和局部用药；
③避免在过度饥饿时用药
④不在无急救药物暖和抢救设备的条件下使用
⑤注射前应做皮试，更换批号时应重做皮试；
⑥药物必须临时配制；
⑦注射后应观察半小时；
⑧一旦发生过敏性休克，立即注射肾上腺素
⒉赫氏反应(Herxheimer reaction)
在治疗螺旋体病或炭疽时，可有症状加剧现象（全身不适、寒战、发热、咽痛肌痛、心跳加快等）。
可能是螺旋体抗原与相应抗体形成免疫复合物或螺旋体释放内毒素致热原的关系⒊其他不良反应
局部反应肌注钾盐较明显
高钾、高钠血症大剂量静脉给药可发生
青霉素脑病鞘内注射或大剂量静滴可发生
青霉素G的缺点
¾窄谱
¾不耐酸
¾不耐酶
¾易过敏
青霉素V
(penicillin V,phenoxymethypenicillin,苯氧甲青霉素)
特点:
①耐酸可口服
②不耐酶、窄谱,类似青霉素
③仅用于非严重感染
三、广谱青霉素(氨基青霉素)
特点: ①广谱：对G+菌作用略次于青霉素G,对肠球菌有较好作用,对G-菌作用强,对铜绿假单胞菌无效;②耐酸可口服;③不耐酶,对耐药金葡菌感染无效。
※氨苄西林(ampicillin):主要用于治疗伤寒、副伤寒、呼吸道、尿道感染等
※阿莫西林(amoxycillin,羟氨苄西林):对肺炎球菌与变形杆菌的杀菌作用比氨苄西林强,口服吸收较好
四、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素
特点:①对G+菌作用不及青霉素G,对肠球菌作用弱,对G-菌作用强且抗菌谱广,对铜绿假单胞菌有效;②不耐酸,不耐酶。
羧基青霉素
※羧苄西林(carbencillin,羧苄青霉素): 抗铜绿假单胞菌、变形杆菌;常与庆大霉素联用起协同作用(但不能混合在同一容器中)
磺基青霉素
※磺苄西林(sulbenicillin):抗铜绿假单胞菌比羧苄西林强,常用于泌尿生殖道和呼吸道感染 脲基青霉素
※哌拉西林(piperacillin,氧哌嗪青霉素):血浆蛋白结合率低,脑中浓度较高；G－菌作用强,并对各种厌氧菌有效。
*呋苄西林(furbenicillin)阿洛西林(azlocillin)
美洛西林(mezlocillin)阿帕西林(apalcillin)
五、抗革兰阴性杆菌的青霉素类
美西林(mecillinam)匹美西林(piv mecillinam)替莫西林(te mocillin)
特点: ①对G-杆菌作用强,但对铜绿假单胞菌
,为抑菌药无效,对G+菌作用弱;作用靶位PBP
2
②不耐酸,不耐酶
美西林仅对部分肠杆菌科细菌有效
替莫西林对大部分G-杆菌有效
按抗菌谱、耐药性、肾毒性等不同分类
⒈第一代头孢菌素:头孢噻吩、头孢拉定
⒉第二代头孢菌素:头孢呋辛、头孢克洛
⒊第三代头孢菌素:头孢哌酮、头孢噻肟
⒋第四代头孢菌素:头孢匹罗、头孢利定
【体内过程】
1.多数需注射给药，但头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛等药耐酸可口服；
2.吸收后分布良好，能透入各组织，易透胎盘，进滑囊液、心包液。
头孢呋辛和第三代头孢菌素能分布前列腺、房水和胆汁，透过血脑屏障。
3.一般经肾排泄，但头孢哌酮、头孢曲松主要经胆汁排泄，头孢曲松t½最长(8h)。
【不良反应】
过敏反应与青霉素有部分交叉(5-10%)，
偶见过敏性休克；
局部反应胃肠反应(po)、静脉炎(iv)
肾毒性常见于第一代头孢菌素；
二重感染第三、四代偶见
双硫仑样反应头孢孟多、头孢哌酮
低凝血酶原血症或血小板减少高剂量头孢孟多、头孢哌酮
中枢神经系统反应大剂量偶见
●美洛培南(meropenem) 对肾脱氢肽酶稳定,CNS毒性轻
●帕尼培南(panipenem) 与倍他米隆(betamipron)组成复方,倍他米
隆可抑制帕尼培南在肾脏的蓄积
特点
¾本身作用微弱,但能与β-内酰胺酶形成稳定复合物后抑制其活性
¾增强与联用的β-内酰胺类抗生素的抗菌活性
¾对不产酶菌无增强效果
¾与配伍药的药动学特性多相似
奥格门汀(po)替门汀
克拉维酸: +阿莫西林+替卡西林
优立新舒普深新治菌舒巴坦: +氨苄西林+头孢哌酮+头孢噻肟
他巴星
他唑巴坦: +哌拉西林。