心血管药物的研发现状及进展Progress in research and development ofcardiovascular medicines中文摘要：全球范围内,心血管疾病仍然是死亡的元凶。

因此从流行病学角度看,心血管疾病是公共卫生关注的重要领域。

文中从心血管疾病的现状、心血管药物市场分析、心血管药物研发现状等方面对全球心血管药物研究的全景进行了详尽分析,分析了当前心血管药物研发领域更具挑战的环境,如重要产品的溃败以及研发面临的困难等，同时对发病率较高的冠状动脉综合征，动脉粥样硬化，高血压和血栓等疾病的新药开发进行了分析。

中文关键词：心血管药物，药物研发，市场分析英文摘要：Globally, cardio vascular disease(CVD) kills more people than any other diseases. Therefore,epidemiological considerations mean that CVD will remain an important area of public health concern in the main pharmaceutical markets.The panorama of the cardiovascular medicines was thoroughly analyzed concerning the status quo,marketing analysis and R&D actuality.Despite of the more challenging environment,several major players seem to consider that the CVD market still includes areas of important unmet need.The new medcines for the treatment of the disease with higher incidence such as ACS atheloselolosis hypertension and thombosis are also analyzed and discussed.英文关键词：cardiovascular medicines; research and development; marketing analysis 1. 心血管疾病心血管疾病，又称为循环系统疾病，是一系列涉及循环系统的疾病，循环系统指人体内运送血液的器官和组织，主要包括心脏、血管（动脉、静脉、微血管），可以细分为急性和慢性，一般都是与动脉硬化有关。

这些疾病都有着相似的病因、病发过程及治疗方法。

高血压:高血压是心血管最常见的疾病之一[1]，特别是老年人多患高血压，高血压是指动脉血压异常增高，患者常无症状。

动脉血压增高增加了闹卒中，动脉瘤看，心力衰竭，心力梗死和肾脏损害的危险性。

高血压常伴很多并发症，且危害极大，高血压和高血脂有关，因此防治高血压病应该同时降血压，调节血脂。

动脉粥样硬化：动脉粥样硬化（Atherosclerosis）是动脉硬化中最常见而重要的类型，其特点是受累动脉的内膜有类脂质的沉着，复合糖类的积聚，继而纤维组织增生和钙沉着，并有动脉中层的病变。

本病主要累及大型及中型的肌弹力型动脉，以主动脉、冠状动脉及脑动脉为多见，常导致管腔闭塞或管壁破裂出血等严重后果。

发生在冠状动脉上的动脉粥样硬化称为冠状动脉粥样硬化（Coronary Atherosclerotic ）。

它是最常见的狭窄性冠状动脉疾病，特别是肌壁外冠状动脉支的动脉粥样硬化。

冠状动脉近侧段之所以好发动脉粥样硬化是由于它比所有器官动脉都靠近心室，因而承受最大的收缩压撞击。

再者，冠状动脉血管树由于心脏的形状而有多数方向改变，因此亦承受较大的血流剪应力。

高血压病：高血压病是指在静息状态下动脉收缩压和/或舒张压增高(>=140/90mmHg),常伴有脂肪和糖代谢紊乱以及心、脑、肾和视网膜等器官功能性或器质性改变。

血栓：血栓是血流在心血管系统血管内面剥落处或修补处的表面所形成的小块。

在可变的流体依赖型(variable flow dependent patterns)中，血栓由不溶性纤维蛋白,沉积的血小板,积聚的白细胞和陷入的红细胞组成。

2.心血管疾病治疗药物的临床和市场分析心血管疾病是人类最为常见的一类疾病。

据世界卫生组织报告，心血管疾病是当今世界人口的第一大死因。

1999年全球死于心血管疾病者数为1697万人，占世界总死因的30.3％，在发达国家更高达44.7％，在其余地区所占死因比例也有28.5％之多。

相比之下，令人谈虎色变的肿瘤年总死亡人数亦仅717万人。

心血管疾病发生率与人类生活方式密切相关。

估计现在全球至少有7～8亿人以上，患有一种或多种心血管疾病。

心血管疾病的流行及其严重危害已使其治疗药物成为临床不可或缺且地位极其重要的一大类药物。

依IMS公司统计数据，目前全球心血管疾病治疗药物的销售额约占整个药物市场的20％，并仍在以年7％以上的速度继续增长着。

心血管疾病治疗药物还是拥有最多"重磅炸弹型"畅销药物的一大类药物。

本文就此大类药物及其最近数十年来的重大进展、现状与未来十年内的发展趋势作一概要介绍，以利国内有关研发、生产和销售部门把握其动态并有相应反应。

心脏病治疗用药的门类、品种繁多，交互作用适应症多，药物机理、作用靶点均不同，在临床中具有举足轻重的地位。

部分产品专利期满后，在通用名药物的开发角逐中，已显示出市场的真正价值。

按最新药品分类统计，硝酸酯类、肾上腺素β-受体阻滞剂、钙通道拮抗剂是治疗心肌缺血性心脏病的主要药物。

这些药物主要是从改善心脏和全身血流动力学，增加了心肌组织能量供给、减少心肌能耗的理论出发，因此，营养心肌、优化能量代谢这一观念得到了医学界的普遍认同，从而推动了脂肪酸氧化抑制剂类抗心绞痛药物市场的发展。

冠心病发病率高，死亡率高，严重危害着人类的身体健康，被称作人类的第一杀手。

冠心病是欧美国家最多见的心脏病病种，在我国的发病率也是逐年上升的趋势。

据2003年中国卫生部《国家卫生服务研究》统计报道，我国冠心病的患病率约为4.6%。

，冠心病患者总数已达到598万人，按年均增长率5%测算，现已达到了760多万人，从而形成了一个庞大的消费群体。

3.心血管药物研发中遇到的困难不管怎样，由于新药远远不能够满足临床需要，因此仍需开发心血管疾病新药。

当然，新药开发将面临很多挑战，充满着不确定性和艰辛。

除了没有明确的路径可以遵循和缺少资金投资以外，与其他药物药性产生的冲突也是困难之一。

非甾体抗炎药(NSAID)不利于心血管药物药效的发挥，非甾体抗炎药(NSAID)作为解热、镇痛、抗炎的重要药物广泛应用于临床，同时这类药物的心血管安全性也越来越引起重视。

两项最新研究为NSAID的心血管不良反应添加了新的佐证。

荷兰Erasmus医疗中心的Van den Hondel等首次研究了NSAID对超声心动图指标的影响，结果显示短期使用NSAID可对心脏功能产生短暂性影响。

(Heart.2010年11月20日在线版)。

该研究入组5307例患者，根据NSAID使用情况进行分组，对比分析超声心动指标。

结果显示，与未使用NSAID的患者相比，目前使用NSAID且<14 d的患者，左室收缩末内径(+1.74 mm)、左室舒张末内径(+3.69 mm)显著增加，短轴缩短率(-6.03%)显著降低;目前使用NSAID且>14 d的患者，左室舒张末内径显著增加(+1.96 mm)，而其他指标无差异。

中国香港大学的Vanhoutte等研究发现，临床处方量最大的NSAID——对乙酰氨基酚可导致冠心病患者血压明显升高。

(Circulation.2010,122:1789)。

既往研究提示，传统的NSAID增加心血管事件风险，而对乙酰氨基酚的心血管安全性相对良好。

该研究共入组33例稳定型冠心病患者，在标准心血管治疗的基础上，随机交叉接受对乙酰氨基酚(1 g，3次/d)或等量安慰剂治疗2周。

受试者在入组时和治疗结束时检测动态血压、心率、内皮依赖或不依赖的血管扩张、血小板功能、内皮祖细胞、肾素-血管紧张素系统(RAS)、炎症和氧化应激标志物等。

结果显示，与安慰剂相比，对乙酰氨基酚显著升高收缩压(平均从122.4 mmHg增至125.3 mmHg，P=0.02)和舒张压(平均从73.2 mmHg增至75.4 mmHg，P=0.02);而心率、内皮功能、内皮祖细胞和血小板功能不受对乙酰氨基酚影响。

因此，与传统的NSAID和环氧合酶-2(COX-2)抑制剂一样，对乙酰氨基酚应慎用于心血管高危患者。

4、心血管疾病治疗药物研发动态有不少制药公司长期致力于心血管疾病治疗药物的研究与开发，并由此取得了巨大的成功而成为世界心血管疾病治疗药物的主要供应商和领先研发者。

l．AstraZeneca公司Astra公司销售额最高的心血管疾病治疗药物是β-肾上腺受体阻滞剂美托洛尔（metoprolol／Seloken．Toprol XL）。

后者已获准用于治疗高血压、心肌梗死、心绞痛、充血性心力衰竭和心律失常， Zeneca公司的主要心血管疾病治疗药物有自Merck公司转让而得的血管紧张素转化酶抑制剂赖诺普利（lisinopri／Zestril） AstraZeneca公司现仍在致力于新颖心血管疾病治疗药物的研究与开发，其中最重要着包括：（1）罗伐他汀（rosuvastatin，开发代号 ZD－4522、S－4522），一个自日本盐野义制药公司转让得到的新颖3-羟基-3-甲基戊二酸辅酶A还原酶抑制剂。

已有临床前及临床数据显示，罗伐他汀具有发展成为“超级”他汀类药物的巨大潜力；（2）可口服给药的小分子凝血酶抑制剂melagatran ；（3） AR－C69931，一个期望用于治疗不稳定型心绞痛的静脉给药的血小板嘌呤受体拮抗剂。

上述3药现已处于Ⅲ期或Ⅱ期后期临床试验阶段。

AstraZeneca公司的早期开发药物则有一个可口服给药的血小板嘌呤受体拮抗剂、更多的凝血酶抑制剂、一个Xa 因于抑制剂和一个内皮素受体拮抗剂等。

2·Bristol－Myers Squibb公司用于治疗高血脂症、并已获准预防原发性和继发性冠状动脉和心血管事件的3-羟基-3-甲基戊二醋辅酶A还原酶抑制剂普伐他汀（Pravachol）是 Bristol－Myers Squibb公司目前销售额最好的一个心血管疾病治疗药物、该药1996年的全球销售额为10.68亿美元，1997年已达 14.37亿美元， 1998年为16.43亿美元，1999年已达17.04亿美元。