头孢菌素类抗菌药最新研究进展作者：lizz 国际药业来源：文献点击数： 42 更新时间：2011-6-27[关键字]：抗生素头孢菌素礼来ADM Basilea Abraham Ceftaroline头孢噻吩健康网讯：1 头孢菌素类抗生素简介1948年意大利的Bronyzn发现头孢菌素，1956 年Abraham等从头孢菌素的培养液中分离出头孢菌素C和头孢菌素N，并于1961年确定了头孢菌素C的结构。

美国礼来公司于19 62年成功地采用化学裂解头孢菌素C制造出头孢菌素母核7-ACA后，其发展相当迅速，到目前为止已开发了50多个品种。

头孢菌素类抗生素具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、耐酸、耐碱、低致敏、耐β-内酰胺酶、副作用小等特点，品种数量居各类抗生素首位。

根据头孢菌素类抗生素对β-内酰胺酶的稳定性及其开发年代可分为以下四代：第一代头孢菌素是上世纪60年代及70年代初开发的，多为半广谱抗生素，耐青霉素酶，对革兰阳性菌(包括耐青霉素的金黄色葡萄球菌)相当有效，对革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶的稳定性较差，仅对大肠埃希菌、奇异变形菌、流感菌、伤寒杆菌和痢疾杆菌有一定活性。

因此，主要用于耐青霉素金黄色葡萄球菌和其他革兰阳性菌感染。

代表药有头孢唑林(cefa zolin)、头孢乙腈(cefacetrile)、头胞噻啶(cefaloridine)、头孢氨苄(cefalexin)、头孢噻吩(cefalotin)、头孢拉定(cefradine)。

第二代头孢菌素为上世纪70年代中期开发，其对革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，其特点是对革兰阴性菌的抗菌效能较强，主要表现在抗β-内酰胺酶性能强和抗菌谱广，如革兰阴性菌(如大肠埃希菌、奇异变形菌等) 易对第一代头孢菌素耐药，而第二代头孢菌素对这些耐药菌株较有效；且对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形菌、部分柠檬酸杆菌、部分肠杆菌属均有抗菌作用。

代表药物有头孢尼西(cefonicid)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢替坦(cefotetan)、头孢丙烯(cefprozi)、氯碳头孢(loracabef)。

第三代头孢菌素于上世纪70年代中期至80年代初被开发。

主要特点：抗菌活性强、抗菌谱更广，对β-内酰胺酶稳定，对革兰阴性菌作用及抗菌谱比第二代更为优越更为广泛；但对革兰阳性菌的活性不如第一代(个别品种相近) ，对于粪链球菌、难辨梭状芽胞杆菌等无效。

目前常用品种：头孢噻肟(cefotaxime)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢曲松(ceft riaxone)、头孢他啶(ceftazidime)等。

第四代头孢菌素于上世纪80年代中后期及90 年代初被开发，主要特点：对各种β-内酰胺酶高度稳定，对多数耐药菌株的活性普遍超过第三代头孢菌素。

它们对青霉素结合蛋白有高度亲和力，可通过革兰阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周围并维持高浓度；对染色体介导的和部分质粒介导的β-内酞胺酶稳定，故对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌显示了广谱抗菌活性，特别对链球菌、肺炎链球菌等具有很强活性。

目前临床上应用的品种有：头孢匹罗(cefpirom)、头孢吡肟(cefepime)、头孢唑兰 (cefozopran)、头孢噻利(cefoselis)、ceftaroline等。

我国于上世纪60年代开始研究头孢菌素，自70 年代成功开发第一个品种头孢噻吩以来，如今用于临床的头孢菌素类抗生素品种已超过40种。

过去几年中，国内头孢菌素类抗生素的增长速度达到30% 左右，已经超过了医药产品平均增长速度。

全球抗生素市场的平均年增长率约为8%，对比国内外的用药结构可以发现，我国头孢菌素类抗生素的使用率和国外头孢菌素类抗生素的使用率有较大的反差。

2 头孢菌素类药物市场与发展概述本文通过收集和检索国内外有关头孢菌素类抗生素市场方面的相关文献和统计数据，归纳出近年来国内外头孢菌素类抗生素的市场状况，并对今后市场前景作一初步分析和预测。

2.1 国外头孢菌素市场份额与研究开发状况2.1.1 国外头孢菌素市场状况全球抗感染药物市场排名前4位分别是：头孢菌素类抗生素(约占抗感染药物市场50%市场份额)、氟喹诺酮类(约占15%)、半合成青霉素类(约占13%)以及大环内酯类抗生素(约占5%)。

国外头孢菌素类抗生素在抗感染药物中占较大比重，约占抗感染药销售额的40%。

2002年头孢菌素国外销售额为73.48亿美元，比上年增长3.9%。

2004年世界头孢菌素制剂的销售额为102.2亿美元，占抗感染药物销售额的37.5%，比上年增加了 11.7%。

到2005年世界头孢菌素的销售额平均以10% 的速度递增，超过了5%的世界药品市场综合年增长率。

20 06年全球畅销品种排行榜中，头孢菌素占两名，分别为罗氏的头孢曲松和葛兰素史克的头孢呋辛酯。

头孢品种的增长幅度情况见表1。

2.1.2 国外头孢菌素产品研发状况头孢菌素类抗生素经过40多年的研究开发，全球目前已上市了50多个品种。

现阶段，我国生产的头孢菌素主要用于满足国内市场需求；而印、韩两国出口的头孢菌素与7-ACA则对欧洲老牌头孢菌素生产商如意大利的拉克、荷兰的ADM和英国的葛兰素史克已构成真正的威胁。

近几年，全球头孢菌素的研究开发明显减缓，一是近几年上市的品种明显减少；二是临床研究开发的品种明显减少。

但研究开发仍在深入地进行着，许多新化合物、改造后的化合物作为化疗制剂有的已突破了抗感染的范围，具有蛋白酶抑制剂的功效。

当前全球抗生素市场增长空间有限，加上新品种不断上市、产品生命周期缩短和人们对致病菌的控制及对滥用抗生素引起严重后果的进一步认识，导致对抗生素使用日趋谨慎。

从头孢菌素类抗生素发展的态势来看，国外头孢菌素类抗生素市场虽然起伏不定，但总体来看处于减缓的趋势。

2.2 国内头孢菌素类药物市场及发展态势抗感染类药物一直是我国医药市场中的领军品种，头孢菌素已占据了抗感染类药物的半壁江山。

随着头孢菌素上游原料药国产化进程的全面提速，具有实力的企业正向着集约化、规模化方向发展，从而带动了第二、第三代大宗头孢菌素产量的增长。

我国头孢菌素市场上，合资企业的产品占35% 左右，进口产品占25%左右，国产药品不到40%。

据有关数据显示，2009年主要年产量过百吨的 26个抗生素品种总量为4.02万吨，预计2010年达到 4.4万吨，同比增长9.45%，其中8大头孢菌素类品种将占总量的24.55%。

从药品制剂终端市场方面统计数据来看，2009年，国内头孢菌素类药品市场总规模为280亿元，2005—2009年其销售规模的平均增长率为25.36%。

另据中国化学工业协会信息部数据显示，2009年，国内22个城市样本医院用药中，全身用抗感染药物用药金额达到了157.33亿元，其中头孢菌素类药物为86.06亿元，占据了全身用抗感染药物市场的54.70%，比上一年增长了22.54%。

头孢菌素类药物的前5位品种分别是：第二代品种头孢替安、头孢呋辛、头孢孟多；第三代品种头孢米诺和头孢哌酮/舒巴坦钠。

数据显示，第二代品种在前5位品种中占据3席，用药金额占前5位品种的62.23%，表现出特有的竞争力。

2010年全国小头孢菌素类高峰论坛中，权威专家表示，在我国抗生素产业蓬勃发展的形势下，国产头孢菌素类抗生素产业已形成了三大方阵：第一方阵是以头孢氨苄、头孢曲松和头孢拉定为代表的基础药物，每一种原料药的年产量已超过了2000多吨；第二方阵的6大品种年产量为300~700 吨左右，主要品种是头孢唑林钠、头孢噻肟钠、头孢哌酮钠、头孢他啶、头孢哌酮钠舒巴坦钠、头孢呋辛钠；第三方阵是年产量300吨以下的头孢菌素原料药和“小头孢”类品种，这一方阵中的品种较多，而且在制造方面具有一定的技术壁垒，属于生产规模小、终端产品附加值较高的药物，也是近几年重点城市样本医院用药中居于前列的临床处方药物。

与国外情况不同，国内头孢菌素市场正处于发展时期，需求量不断增加。

随着国产化的比例增大，进口不断减少，价格也不断下降，产品竞争激烈；生产技术待提高，自主品种少，我国从60年代研发，研制成功11个品种，仅为世界上品种的20%。

我国头孢菌素类药物研发起步较晚，但发展趋势较快，在加大中间体原料药生产的同时，加强国内头孢品种的自主研发，相信会有更多具有自主知识产权的头孢菌素类药物冲击国际和国内市场。

以上，虽说不能代表抗生素企业的实际产销动态，却也是医药市场发展和新产品开发未来趋势的“风向标”，对头孢菌素类药物前瞻性发展有一定的借鉴意义。

3 头孢菌素类抗生素的研究进展与应用前景3.1 头孢菌素类抗生素的研究近况头孢菌素类抗生素药物是临床上用于治疗细菌感染所导致疾病的常用药物，已发展到第四代头孢菌素类抗生素。

近年来的主要研究开发方向：一是研究寻找提高抗革兰阳性菌、铜绿假单胞菌和厌氧菌活性的新一代头孢菌素，尤其是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) 敏感及对β-内酰胺酶稳定的新型头孢菌素；二是对活性高的化合物进行修饰，制备成前药，改善药学性质；三是开发一类与其它药物组合而成的复方制剂，以期得到协同与增强各自的药理活性且避免某些不良反应的药物。

3.1.1 新型头孢菌素类抗生素为寻找抗菌谱广、活性高的化合物，目前研究的热点是对头孢烯酸的7-位氨基用氨基噻唑肟或氨基噻二唑肟基团修饰，通过在3-位引入不同的基团，来寻找新型头孢菌素类抗生素。

(1)对MRSA敏感的头孢菌素类化合物。

MRSA是临床常见的致病菌之一，已上市的头孢菌素类抗生素大多对其无效。

Kazuko等报道了广谱抗菌的头孢烯酸类化合物(图1)。

该类化合物中，头孢烯酸的7-位氨基用氨基噻唑肟修饰，3-位通过亚甲基连有骈合的五元杂环。

其中，R2~R5为氢或含有磺酰胺的取代基。

该类化合物对MRSA、耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)和耐亚胺培南的铜绿假单胞菌有效。

当R1为三氟甲基、R2为磺酰胺取代基、R 3~R5为氢时，其对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和铜绿假单胞菌最低抑菌质量浓度(MIC值)分别为6.25、0.05、3.13mg/L，明显低于头孢唑兰和头孢匹罗，是一种可用来治疗耐药菌感染的新型头孢烯酸类化合物。

由Basilea Pharmaceutica公司开发的全球首个抗MRSA头孢菌素ceftobiprole(图2)于2008年6月30日获准在加拿大上市。

Ceftobiprole为具有7-氨基噻二唑结构的第四代头孢菌素，对细菌耐药机制中的PBP2 a具有良好的亲和性，从而对耐药细菌具有强大的抗菌活性；体外研究没有发现对MRSA具有抗药性诱导作用。

但ceftobiprole水溶性差，不利于制剂开发，Basilea公司将其做成前药形式(ceftobiprole medocaril)，有效地客服了其理化上的缺陷，成功开发了ceftobi prole的注射剂。