酶抑制剂
耐药机制
产生水解酶 酶与药物牢固结合 靶位结构改变 胞壁外膜通透性改变
增强药物的外排
自溶酶缺少 靶旁路系统
耐药机制
ESBLs 即Extended Spectrum BetaLactamases—— 超广谱β-内酰胺酶
主要由肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌产生
剂量：成人 0.25-0.5g q6h，可增至1g q6h；儿童 6.25-12.5mg/kg q6h
常用药物
头孢呋辛（西力欣、力复乐、伏乐新、安可欣）
抗菌谱：肺炎链球菌、金葡菌、链球菌属、流血
嗜血杆菌、淋球菌、梭菌属、部分杆菌；梅毒螺
旋体 对铜绿假单胞菌、结核杆菌、布鲁氏菌无活性 肝肾双排泄；可通过BBB
剂量： 成人2g/次，2~4次/日；儿童 50~100mg/kg，分2-4次；肾功能减退 时减量
常用药物
头孢拉定（泛捷复）
抗菌谱同头孢唑啉；对产酶淋球菌也具活性 口服后吸收迅速；肝组织浓度与血清 浓度相当 少量自胆汁排泄，其浓度为血清浓度 4倍 在体内很少代谢，大部分从肾脏排出 能为血液透析和腹膜透析清除 出现尿糖假阳性
无明显肾毒性
脑膜炎症时，可透过BBB进入脑脊液
抗菌活性
四代后头孢菌素 对 MRSA具有活性 对G-杆菌活性与3/4 GCs 相仿 适应证：2008,3,19 FDA 批准
适用于复杂性皮肤软组织感染
抗菌活性
病原菌
第一代药
头孢 氨苄 头孢 唑林 ++ ++ ++ － ++ ++ 头孢 克罗 ++ ++ ++ － ++ ++
头孢菌素类抗菌药的合理应用
李彩娥
Contents
1. 历史及发展 2. 作用机制 3. PK/PD特点
4.抗菌活性
5. 耐药机制
6.不良反应
7.常用药物
历史及发展
1945年7月，意大利科学家 Giuseppe Brotzu自撒丁海沿岸 的污水中分离出产头孢菌素的真 菌Cephalosporium acinonium
PK/PD特点
分类
第一代：头孢噻吩 cefalothin 头孢唑啉 cefazolin 头孢氨苄 cefalexin 头孢拉定 cefradin 头孢硫脒 cefathiamidine等
第二代：头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟多 cefamandole 头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯 cefprozil 等 第三代：头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松 ceftriaxone 头孢他定 ceftazidime 头孢哌酮 cefoperazone 第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢克定 cefocidin 头孢 吡肟 cefepime 头孢噻利 cefoselis
第二代
头孢 呋新 ++ ++ ++ － ++ ++ 头孢 西丁 + ++ + － ++ ++
第三代
头孢 噻肟 ++ ++ ++ － ++ ++ 头孢 他定 + + + － ++ ++
第四代
头孢 吡肟 ++ ++ ++ － ++ ++
金葡萄
++ ++ + － ++ ++
化脓链球菌
肺炎链球菌 粪肠球菌 大肠埃希菌
1956年牛津大学Edward Abraham爵士自该真菌的培养液 中分离头孢菌素C及头孢菌素N 1961年，确定头孢菌素C的结构， 头孢菌素类抗生素从此诞生
历史及发展
此后，通过对天然头孢菌素C化学修饰（半合成） 或利用全合成的方法，相继合成了许多新型头孢 菌素 头孢菌素类于1960年代应用于临床，为目前应 用最广的β内酰胺类 据统计其用量占住院患者抗生素处方量的30%～ 50%
不良反应
凝血功能障碍
维生素K缺乏—凝血酶原合成减少
所有的头孢菌素都抑制肠道菌群产生维生素K
具有硫甲基四氮唑侧链的头孢菌素（头孢哌酮、头孢孟多及拉氧
头孢）尚在体内干扰维生素K参与的羧化反应，阻碍凝血酶原的合成 致依赖 Vit K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ水平降低
血小板凝集功能异常
在7位C原子的取代基中有COOH基团的头孢菌素（青霉素G、羧
常用药物
头孢硫脒（阿威欣，仙力素）
抗菌谱：肺炎链球菌、葡萄球菌（包括金葡菌） 、链球菌属、肠球菌、流血嗜血杆菌、白喉杆菌 、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌 对铜绿假单胞菌、不动杆菌耐药 口服不吸收；不透过BBB；在体内几乎不代谢， 原型药从肾脏排出 血液透析可排除给药量的20~30%
不良反应
过敏反应 皮疹、荨麻疹、哮喘、药热、血清病样反应、
血管神经性水肿、过敏性休克
与青霉素类有不完全的交叉过敏，头孢菌素类
之间交叉过敏发生率很低
有青霉素过敏史者对头孢菌素的交叉过敏反应 显著增多主要源于侧链相似的第1代头孢菌素, 而第2、3代头孢菌素却并未增加
不良反应
胃肠道毒性 恶心、呕吐、食欲不振、腹泻 本类药物强力地抑制肠道菌群，可致菌群失 调，引起维生素B族和K缺乏 可引起二重感染，如肠球菌、念珠菌感染、 等，尤以第二、三代头孢菌素为甚 艰难梭菌肠炎 —— 抗生素相关性腹泻最常见 的致病原因
苄西林、替卡西林、舒他西林、拉氧头孢等）可阻断ADP与血小板
膜受体结合，致血小板凝聚功能下降
不良反应
双硫仑反应
含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素因结构与双硫仑 相似，可抑制乙醛脱氢酶，致体内乙醛积聚，出 现戒酒样症状——头痛、恶心、呕吐、嗜睡、幻 觉、血压下降、甚至休克、意识丧失 应用期间及停药3天内应忌酒
作用机制
作用机制
机制
作用机制
通过竞争细菌的酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），抑制细胞壁的肽聚糖合 成，造成细菌细胞壁缺损，使细菌肿胀、破裂、 死亡 （ 2 ）增加细菌细胞壁自溶酶（ autolytic enzyme ） 活性，使其自溶或水解。
灭活青霉素类，头孢菌素类，单环 β-内酰胺类
一般可被克拉维酸，舒巴坦和他唑巴坦抑制
通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类
耐药机制
AmpC酶 即头孢菌素酶 主要由阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌、枸橼 酸杆菌、沙雷氏菌等产生 水解以下抗生素：青霉素类；头霉素类；1,2,3代头孢菌
素类；单环类；加酶抑制剂复合药（克拉维酸，舒巴坦，他唑巴坦）
剂量：0.75-1.5g q8h，1.5g q6h
儿童 50-100mg/kg，分3-4次
肾功能减退时减量
常用药物
头孢曲松（罗氏芬、菌必治、安塞隆）
对淋球菌、肠杆菌科有较强抗菌活性，对梅毒螺旋 体、厌氧菌敏感；对绿脓杆菌抗菌作用差；对 MRSA、粪链球菌、屎肠球菌耐药 对大多数β-内酰胺酶具有很高的稳定性
抗菌活性
第三代
对G+球菌作用不如第一、二代头孢，但对肺链、化
脓性链球菌及其他链球菌属的作用显著；
对需氧G-杆菌如E.coli、肺克、奇变等作用极强
对流感、卡他、脑膜炎球菌、淋球菌作用优异
对沙雷菌、肠杆菌属、不动杆菌及假单胞菌的作用
不同品种之间差异较大
抗菌活性
第三代
对β-内酰胺酶高度稳定，但对ESBLs及
AmpC酶不稳定
无明显肾毒性
可透过炎性BBB
头孢他啶、头孢哌酮对铜绿假单胞菌具高度
活性
抗菌活性
第四代 抗G+球菌活性与头孢曲松相仿，对PRSP具 抗菌活性 抗G-杆菌活性与头孢他啶相仿，包括铜绿假 单胞菌和产β-内酰胺酶的肠杆菌
对大多数-内酰胺酶稳定；诱导ESBLs活性
低，但可被ESBLs及KPC酶水解
历史及发展
1962年 半合成头孢 菌素的诞生.
70-80年代 头孢菌素的 发展时期
80年代后 含酶抑制剂 复合制剂及 三代、四代 头孢
历史及发展
1 2 H 3 8 6 5
N
RC HCO NH
7
1
S
2
3
4
CH2O CO CH3
O
4
COOH
1、影响抗菌谱； 2、影响对酶的稳定性（OCH3,头霉素类）； 3、影响抗菌效力（S用O替换成拉氧头孢）； 4、影响药动学及药效学
克拉维酸不能抑制AmpC酶,能诱导细菌产 AmpC酶,舒巴坦和他唑巴坦的抑制效果也非 常有限 通常不灭活碳青霉烯类和头孢吡肟
不良反应
不良反应 给药相关 口服：胃肠道不适 静脉：血栓性静脉炎 肌内：局部疼痛 过敏反应 斑丘疹 荨麻疹 瘙痒 血清病样反应 严重过敏反应 过敏性休克 血管神经性水肿 药物热 血液系统 嗜酸性粒细胞增多 血小板减少 可逆性中性粒细胞减低 止血异常 血小板凝聚功能损害 1～7 2～5 ＜1 罕见 1～3 发生率％ 不良反应 维生素 K 依赖凝血因子合成减少 溶血性贫血 肾毒性 间质性肾炎 胃肠道毒性反应 恶心、呕吐 腹泻 艰难梭菌肠炎 肝功能损伤 轻度、一过性肝酶、胆红素升高 头孢曲松诱导胆石症 神经系统毒性 抽搐（罕见） 反复发作性无菌性脑膜炎（罕见） 摄入酒精后戒酒硫样反应 （与甲硫四唑侧链有关） 二重感染 干扰诊断性试验 Coombs’试验阳性 1～5 1-7 20 罕见 罕见 发生率％