（一）为什么要进行偏差调查？
★美国FDA有关偏差调查警告信案例分析（最近的2个）： 案例二：Ercros S.A. 6/20/12
Inadequate or lack of any investigation of critical deviations or a failure of a batch to meet its specifications or quality standards. For example, the IR spectra of (b)(4) API lots (b)(4), and (b)(4) did not match the IR spectrum of the standard. The quality unit released these lots. The quality unit failed to document and investigate the presence of bands in the IR spectra that did not match the spectrum of the standard. In your response, you indicate that the quality unit did not investigate because it believed the additional peaks in the IR spectra were due to ambient (b)(4). Your response failed to explain why ambient (b)(4) bands appear to only affect the spectra for the above-mentioned lots but not the reference standard spectrum. Your response also did not address under what conditions analysts could potentially perform background corrections to remove the (b)(4) bands.
生产过程中的偏差调查实例分析
浙江海正药业股份有限公司 温艳华 yhwen@
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内 容 提 要
• • • • （一）为什么要进行偏差调查？ （二）偏差调查过程中常见问题 （三）偏差调查实例分析
（一）为什么要进行偏差调查？
★法规机构的要求和期望
（1）2010版中国GMP：第五章第10节（质量控制与保证）以 及该法规的其他章节 （2）US FDA：21CFR 211部分，21CFR 601.14章节和601.12 章节 Guidance on API manufacturing (3）EMEA: General GMP Guidelines part 1 and 2
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二、偏差调查中常见问题
(3)对产品质量的影响评估不到位：
★对于主要偏差和严重偏差，（可能）会影响产品的质量， 必须采用科学合理的数据证明对产品质量的影响情况；考虑 可能受到影响的其他产品和批次。 ★需回顾评估的文件至少包括（1）批记录、清洗记录、设备 维修记录及预防维护记录、电子监控记录；（2）产品/物料留 样；（3）此前/后续批号潜在的质量评价；（4）SOP、质量 标准、分析方法、验证报告、产品年度回顾报告、设备校验 记录、变更控制；（5）投诉趋势、稳定性考察结果趋势、类 似偏差趋势等。
二、偏差调查中常见问题
(1)偏差调查不及时：
一般偏差通常在5个工作日内完成调查和批准偏差，也就 是发现导致偏差的根本原因，并制定相应的纠正和预防措施 并最终批准。但完成纠正和预防措施的时限可根据实际情况 确定。 ★偏差调查需要邀请相应的领域的专家参与，有时需要跨职 能团队（CFT)，例如需要注册人员，质量控制人员，微生 物工程师，IT专家等，最好是相关人员召集在一起来调查， 这样大家集思广益，不能闭门造车想当然，缩短调查时间。 ★对于复杂案例如果超过30天偏差还未关闭，QA需上报高 一层管理人员，每超过一周就上报更高一层管理层，直到公 司最高管理层，以获得更多的支持。
（一）为什么要进行偏差调查？
★美国FDA有关偏差调查警告信汇总信息：
2011年度，美国FDA全球共签发14封警告信给API生产商，4家 在中国，3家在印度，加拿大、英国和西班牙各1家，美国本 土4家，均有关偏差调查的缺陷项。
（1）中国厂家：No investigation of cause after complaints （2）印度厂家：Incomplete investigation after OOS results （3）加拿大、英国和西班牙：Inadequate deviation management by the quality unit （4）美国：No investigation of cause after complaints ；No investigation following OOS results
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二、偏差调查中常见问题
(4)偏差的纠正和预防措施完成不及时或者提前：
★在制定纠正与预防措施时限时是与相关责任人一起完成 的，必须保证按时完成，如果确实因为意外情况无法按时完 成，必须书面通知QA（延期报告），并说明为什么无法按时 完成，并约定新的完成时间，只能延期一次。如果没有按时 完成，而且没有充足理由的延期报告，QA将上报责任人的上 一级管理人员，如果一周时间内还没有完成，则上报更高级 管理人员，直到公司最高管理层。 ★必须保证相关的CAPA行动经过了批准（6W：What to do，Who to do, When to complete, who to follow up, who to evaluate, who to close)，否则就是私自更改工艺、 程序，将衍生出另外一个偏差，也不能提前。
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三、偏差调查实例分析
（1）根本原因明确的偏差实例：
偏差描述：2011年10月08日凌晨2点6分，冻干粉针车间，冻 干机控制室人员发现：5号冻干机2号压缩机出现报警，此时 批号为11100805的× ×产品处在一次干燥-15度保温阶段，1号 压缩机正常工作，能保证板层和冷阱所需温度。 (偏差描述：4W1H原则) 采取的应急处理措施：产品温度未受影响，不需停止生产。
（一）为什么要进行偏差调查？ ★为公司降低成本，提高商业收益的需要
（1）不断重复出现的偏差，造成产品的损失和发货延迟， 而且对产品的质量有潜在的影响。 （2）有些相同的投诉不断重复的出现造成了公司声誉的损 失。 （3）重复出现的偏差需要大量的人力、物力去解决，花费 巨大。
（一）为什么要进行偏差调查？ ★企业质量管理体系自我完善和提高的重要措施
★
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二、偏差调查中常见问题
(2)未找到根本原因：
★偏差调查没有找到根本原因或停留在直接的原因 ★偏差调查的方法不正确，没有邀请更专业的人员参与调查。 ★找到根本原因最好的方法是多问几个为什么，通常来讲， 5Whys就可以找到根本原因了。 ★除了5Whys方法，头脑风暴、鱼骨图、失败模式与影响分析 FMEA方法在偏差调查上也十分有效。
（1）任何公司的质量管理体系都不是完美的，都需要不断 的提高和改进，其中约80%来源于偏差系统。 （2）偏差就像人体生病一样，要及时就诊，对症下药。如 果视而不见，早晚有一天会成为无法治愈的大病，到时 就束手无策了。
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二、偏差调查中常见问题
(5)根本原因分类为“人为错误”的太多：
★人为错误是一个大垃圾筐，什么内容都可以扔进去，但不 会对质量体系有任何提高和改变，因为你没有办法对他采取 措施或措施并不得力。 ★应该细分，很多不是真的“人为错误”，根源是体系问题， “没有常犯错误的人，只有能导致人常犯错误的体系”。
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三、偏差调查实例分析
偏差调查：根本原因为2号压缩机高压端的铜管破裂导致制 冷剂泄漏。 风险分析：采用FMEA失败模式与影响分析，未增加控制活动 前的起始RPN最高为12，增加控制活动后的RPN最高为8，风险 可接受(RPN大于16或严重程度=4，则需采取控制措施，降低 至8可接受）。具体见下页风险分析表。
（一）为什么要进行偏差调查？ • 2010年，美国FDA前10名检查缺陷项分布， 偏差管理名列第2名，120个缺陷项
180 160 140 120 100 80 60 40 20
质 量 控 制 系 统 职 责 偏 差 报 告 程 需 要 序 足 执 够 行 的 … …
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监 控 过 程 实 验 室 控 制 清 洁 规 程 人 员 培 训 设 备 未 清 洁 放 行 未 全 检
（一）为什么要进行偏差调查？ ★法规机构的要求和期望
• 在US-FDA 、中国新版GMP或其他官方在例行或 有因审计时，不充分的偏差调查一直都是主要的 GMP缺陷。（中国新版GMP认证缺陷 38%来源 于质量控制和质量保证） •பைடு நூலகம்很多公司仍然没有很详实完善的偏差调查或 CAPA系统，在美国FDA警告信中频繁出现的就 是偏差调查失败或和CAPA系统无效。
（一）为什么要进行偏差调查？
★美国FDA有关偏差调查警告信案例（目前为止最新的2个）： 案例一：Labor L+S AG Germany 12/15/11
Your firm has not thoroughly investigated any unexplained discrepancies or the failure of a batch or any of its components to meet its specification whether or not the batch has been distributed [21 C.F.R. 211.192]. For example, your firm’s investigations associated with Internal Deviation Reports, 2227 (02/15/2010), 2243 (02/23/2010), 2293 (03/01/2010), 2789 (10/20/10), 3226 (03/25/2011), and 3427 (06/06/2011), for missing environmental samples and failure to perform complete finished product testing are deficient. These deviation reports were approved by your Quality Unit. Your investigation into these incidents concluded that these errors occurred “inadvertently.” However, the investigation failed to establish a root cause and your quality unit failed to ensure the implementation of adequate corrective actions to prevent future reocurrence. In addition, several Internal Deviation Reports in which you did not identify the products involved or the final test results associated with these investigations.