抗菌药物在妊娠及哺乳期的合理应用妇女在妊娠和哺乳期常需接受药物治疗,世界卫生组织调查显示,约 86% 的孕妇接受过药物治疗 ,每位孕妇平均接受 2.9 种处方药 ,其中抗菌药物占 40%, 这可能与孕产妇抵抗力下降易导致各种感染有关。
妊娠和哺乳期的妇女在接受抗菌药物治疗时 ,不仅要考虑妊娠和哺乳期的生理变化对药物代谢的影响,更要重视药物对胎儿和新生儿的致畸性和毒副反应。
美国食品和药品管理局根据动物实验和临床用药经验总结 ,将药物对胎儿的危险度分为A 、B、C、 D 、X 五类 ,为妊娠期安全用药提供了参考 ,其分级标准如下 :A 类 :在足够多的有恰当对照组的研究中,妊娠妇女未见到有胎儿畸形增加的风险。
B 类:在动物实验中未见到对胎儿的影响 ,但缺乏恰当的孕妇的对照研究;或动物实验显示对胎儿有副反应,但这些副反应并未在恰当的孕妇的对照研究中得到证实。
C 类 :动物实验中证明对胎儿有副反应, 但缺乏恰当的孕妇的对照研究;或没有进行动物实验 ,也缺乏恰当的孕妇的对照研究。
D 类 :有恰当的孕妇的对照研究或临床观察证实对胎儿有危险,但当用药的益处远远超过对胎儿潜在的危害时,应充分权衡利弊后慎重使用。
X 类 :动物或孕妇的对照研究或临床观察证明对胎儿有致畸作用,该类药物禁用于已妊娠或将妊娠的妇女。
1常用抗菌药物的 FDA 分级抗菌药物是指具有杀菌或抑菌活性,主要供全身应用 (包括口服、肌肉注射、静脉注射等 ,部分也可用于局部 )的各种抗生素、磺胺类、喹诺酮类、咪唑类、呋喃类等化学药物。
至今尚无 A 类抗菌药物 ,妊娠和哺乳期推荐使用 B 类抗菌药物 , 慎用 C 类药物 ,不用 D 类和 X 类药物。
1.1 青霉素类属于β- 内酰胺类抗生素 ,阻碍细菌细胞壁的合成而杀菌,是孕产妇最常用的抗生素 ,包括青霉素和半合成青霉素制剂,除孕妇可能发生过敏反应以及偶可导致婴儿过敏外,在妊娠期和哺乳期用药对胎儿和婴儿影响极小。
常用者为青霉素G、氨苄西林、哌拉西林(氧哌嗪青霉素 )、美洛西林、羧苄西林、苯唑西林 (新青霉素Ⅱ )、阿洛西林 (阿乐欣 )、青霉素 V 钾、阿莫西林 (羟氨苄青霉素)、苄星青霉素等 ,在 FDA 分类中均属 B 类 ,安全性较高。
但哌拉西林、阿洛西林和美洛西林等的上市时间尚短 ,一般不推荐作为孕期首选。
1.2 头孢菌素类也属于β- 内酰胺类 ,亦为孕产妇常用的抗生素 ,妊娠期和哺乳期用药对胎儿和婴儿的影响也是极小的。
常用的第一代头孢菌素有头孢拉定、头孢氨苄、头孢唑林 ;常用的第二代头孢菌素有头孢呋辛、头孢克洛 ;常用的第三代头孢菌素有头孢噻肟钠、头孢曲松、头孢哌酮、头孢克肟等;它们均属 B 类,安全性较高。
1.3 其它β- 内酰胺类抗生素β-内酰胺酶抑制剂中的碳青霉烯类如亚胺培南(亚胺硫霉素 ),单环类如氨曲南 (噻肟单酰胺菌素 )等属于 FDA 分类的 B 类 ,但无特殊情况不宜首选使用。
其他β- 内酰胺酶抑制剂 ,包括氧青霉烷类的克拉维酸 (棒酸 )、氧青霉砜类的舒巴坦 (青霉烷砜 )和三唑巴坦 (他唑巴坦 )等,也属于 FDA 分类的 B 类,这些药物极少单独使用 ,多与青霉素类或头孢菌素类组成复方制剂 ,无特殊情况也不宜首选使用。
1.4 大环内酯类抗菌谱与青霉素相似 ,通过阻碍细菌蛋白质的合成而抑制细菌生长 ,并对支原体、衣原体、螺旋体、放线菌等均有抑制作用 ,无致畸作用 ,对胎儿和新生儿影响很小。
红霉素、罗红霉素和阿奇霉素在 FDA 分类中属 B 类,在孕期可以使用。
克拉霉素、螺旋霉素属 C 类。
要注意 ,红霉素的酯化物无味红霉素 (依托红霉素 )可导致孕妇肝内胆汁淤积和肝受损,孕期禁用。
1.5 氨基糖甙类无致畸形作用 ,主要是对胎儿听神经的损害和肾毒性,临床常用的庆大霉素、丁胺卡那霉素(阿米卡星 )在 FDA 分类中属 C 类 ,链霉素、妥布霉素属 D 类 ,故妊娠期应慎用或禁用。
目前仅壮观霉素(大观霉素在 FDA 分类中属 B类。
1.6 四环素类包括四环素、土霉素 (多西环素 )、强力霉素。
孕期使胎儿牙釉质发育不良 ,荧光物质沉积于牙釉及骨质内,尚可引起胎儿生长受限、孕妇急性脂肪肝并伴肾功能不全等。
在FDA 分类中均属 D 类,故孕期禁用此类药物。
1.7 酰胺醇类氯霉素对母体有粒细胞减少及肝脏损害的危险,可通过胎盘和乳汁进入胎儿和新生儿,引起“灰婴综合征” ,还可损害造血系统 ,在 FDA 分类中虽属 C 类,但在孕期及哺乳期不宜使用。
1.8 其他抗生素林可霉素和克林霉素 (氯林可霉素 )、磷霉素均属 FDA 分类 B 类。
因此 ,在孕期可以使用。
万古霉素通过抑制细菌细胞壁的合成来杀菌,属FDA 分类 C 类 ,过去认为有潜在的耳毒性和肾毒性,但现在有争议 ,孕期慎用。
1.9 磺胺类磺胺嘧啶在 FDA 分类中属 B 类 ,孕晚期因与胆红素和血浆蛋白发生竞争性结合 ,容易导致出生后的新生儿黄疸、溶血性贫血,故孕期慎用 ,孕晚期避免使用。
磺胺甲基异恶唑(SMZ) 在 FDA 分类中属 C 类。
磺胺增效剂甲氧苄氨嘧啶为 C 类药 ,甲氧苄氨嘧啶与磺胺甲基异恶唑组成复方磺胺甲基异恶唑,临床研究表明可能有致畸作用,孕期不应使用。
1.10 喹诺酮类有诺氟沙星 (氟哌酸 )、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等,动物实验中发现对软骨发育有影响 ,但在临床使用中并未发现对胎儿有明显的骨损害。
目前在 FDA 分类中属 C 类。
1.11 硝基咪唑类对啮齿类动物有致癌作用,对某些细菌有致畸作用,人类尚无报道。
在FDA 分类中甲硝唑属 B 类 ,孕期可用 ,但不主张在早期妊娠应用,并应以局部用药为主。
替硝唑属 C 类,孕期不用。
1.12 呋喃类呋喃妥因在 FDA 分类中属 B 类,因可通过胎盘 ,理论上对葡萄糖-6- 磷酸脱氢酶 (G-6-PD) 缺乏的胎儿可引起溶血性贫血 ,但临床未见报道。
呋喃唑酮 )属 C 类,未见对胎儿致畸作用的报道 ,G-6-PD 缺乏者应用本品可能产生溶血性贫血 ,妊娠晚期慎用。
1.13 抗真菌药在妇产科常用的抗真菌药主要用于治疗念珠菌 ,其中克霉唑、制霉菌素在FDA 分类中均属 B 类,在妊娠早期局部应用也是安全的 ;咪康唑则属 C 类,当用作阴道塞药时 ,由于其吸收量极小 ,也可在早孕期以后谨慎使用。
口服的氟康唑和伊曲康唑在 FDA 分类中均属 C 类,在妊娠和哺乳期一般不用。
2 妊娠和哺乳期如何安全合理使用抗菌药物妊娠和哺乳期用药的最低要求 ,是所用药物不仅对孕产妇本人无明显的不良反应 ,还要保证所用药物对胚胎、胎儿及乳儿也无直接或间接的明显不利影响。
合理、安全地使用抗菌药物的总原则是应该根据科学证据选择用药 ,具体应注意以下几点。
2.1 用药须有明确的指征有指征同时并对治疗孕产妇疾病有益,不可滥用 ,可用可不用时宜不用。
当妊娠和哺乳期需要应用抗菌药物时,医生应全面考虑到病原体、感染部位、抗菌药物的药代动力学,权衡抗菌药物对母体的治疗作用以及对胎婴儿的可能危害,应做到治疗母体而不影响胎儿。
并应严格掌握用药剂量和持续时间 ,合理用药 ,及时停药。
有些药虽然可能对胎儿有不良影响,但当孕妇有生命危险时 ,权衡利弊后仍需使用。
2.2 根据抗菌药物的FDA 分类选择用药至今尚无 A 类抗菌药物 ,尽量选用 B 类药及已证实对胚胎无害的药物 ;少用 C 类药和对孕产妇安全性不确切的新药 ;不宜选用D 和 X 类。
当两种以上的药物有同样疗效时 ,应选择对胎儿危害性较小的一种。
β- 内酰胺类药物在临床应用时间长 ,大量资料证明是妊娠和哺乳期最安全的药物 ,但随着耐药菌的增加 ,有时不得不应用一些资料尚有限的药物。
根据药物对胎儿的影响 ,将抗菌药物在妊娠哺乳期的应用分为三类 :(1) 妊娠哺乳期推荐应用的抗菌药物是 :青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类 (酯化物除外 )抗生素。
(2)妊娠哺乳期慎用或尽量避免使用的抗菌药物是 :喹诺酮类、硝基咪唑类、克林霉素类和万古霉素。
(3) 妊娠哺乳期禁用的抗菌药物是 :氯霉素类、四环素类、磺胺类。
2.3 根据用药时的胎龄选择用药抗菌药物对胎儿的影响与胎龄密切相关,用药时应明确孕周。
受精后 2 周内 ,胚层尚未分化 ,药物的影响是“全或无” ,要么引起流产 ,要么就不受影响 ;受精后 3 ～ 8 周为胚胎期 ,是胚胎发育的关键时期 ,胎盘胎儿血循环已建立 ,最易受药物影响 ,是致畸高度易感期 ;受精 8 周后进入胎儿期 ,胎儿大部分器官已分化完成,药物的毒性反应是损害器官的功能。
2.4 用药时要注意妊娠期母体变化对抗菌药物药代动力学的影响妊娠期母体发生一系列生理变化,抗菌药物在母体的吸收、分布、代谢、排泄也发生相应的改变。
妊娠期胃肠道平滑肌张力降低,胃排空时间延长 ,肠蠕动减弱 ,使抗菌药物口服给药时 ,吸收较慢 ,药物达峰时间延长 ,峰值降低。
孕妇循环血量增加 ,使抗菌药物分布容积增加 ,同时因血液稀释 ,血浆蛋白相对减少 ,血药浓度降低 [4] 。
妊娠期肾血流量和肾小球滤过率增加,使主要经过肾脏清除的抗菌药物(如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖甙类 )排泄加快 ,药物半衰期缩短 ,药物峰浓度降低。
以上特点说明在妊娠期应用抗菌药物的剂量应略高于非孕期的剂量,但由于妊娠期药物代谢动力学数据有限 ,故孕期仍倾向于按照非孕期的剂量应用抗菌药物。
2.5 哺乳期用药几乎能通过胎盘的药物均能通过乳腺进入乳汁,但由于生理滤过系统的作用 ,许多药物转移到母乳的比例较低,母乳中药物浓度一般仅为母血的0.5% ～2.0%, 对婴儿无定量影响 ,也不可能有任何临床作用。
各种抗菌药物转移至母乳且通过乳汁进入婴儿体内的量很小,浓度大多 < 1mg/L, 但也有例外 , 如磺胺药、红霉素等 ,可能还有甲硝唑。
哺乳期用药应注意:(1) 确定乳母用药指征并选择疗效好、半衰期短的药物,尽可能用最小有效剂量 ,不要随意加大剂量 ;剂量大或疗程长时 ,应监测乳儿血药浓度。
(2) 哺乳期应避免应用禁用药物,如必须使用 , 应停止哺乳 ;必须使用慎用药物时,应在临床医师指导下用药,并密切观察乳儿的反应 ;乳母必须用药 ,但该药对乳儿的安全性又未能证实时,应暂停哺乳或改用人工喂养。
(3)哺乳期用药时 ,哺乳时间应避开乳汁中药物浓度高峰期。
乳母可在授乳后立即用药 ,并适当延迟下次哺乳时间,有利于乳儿吮吸乳汁时避开药物浓度的高峰期 ,减少药物向乳儿移行。
总之 ,妊娠期和哺乳期对抗菌药物的选择应首先考虑药物对胎儿和婴儿的影响 ,其次考虑抗菌活性 ,做到治疗母体而不影响胎婴儿。