丙戊酸钠致不良反应40例临床分析张晓毅许莉常凯琴薛战尤【摘要】目的探讨分析丙戊酸钠在临床上引起的不良反应特点。
方法选取某院神经内科(门诊+住院)2011年6月至2017年6月服用丙戊酸钠抗癫痫治疗出现不良反应的40例患者为研究对象，分别从患者年龄、性别、用药情况、服药后出现不良反应的时间及其临床表现等方面进行分析。
结果丙戊酸钠引发的不良反应可发生于各个年龄段，10岁以下儿童相对较多，性别无明显差异，与药物剂量呈正相关性，于服药后出现不良反应时间为1d～2年。
临床表现为中枢神经系统不良反应16例(40.0%)，消化系统不良反应9例(22.5%)，皮肤及皮下组织不良反应8例(20.0%)，血液系统不良反应5例(12.5%)，其他不良反应2例(5.0%)。
结论丙戊酸钠导致的不良反应临床表现多样，可同时累及多个系统。
临床医务人员要重视丙戊酸钠药物引起的不良反应，选定丙戊酸钠治疗相关疾病时应定期检测患者肝功能、血常规、血药浓度，积极预防不良反应发生。
【关键词】丙戊酸钠；不良反应；癫痫；临床分析【Abstract】Objective To investigate and analyze the characteristics of clinical adverse effects of sodium valproate. Methods A total of40patients who had adverse reactions to the treatment of epilepsy with sodium valproate during the period from June2011to June2017in the Department of Neurology of a hospital(patient outpatient+hospitaliza-tion)were selected.The patients'age，sex，medication，the time and clinical manifestations of adverse reactions after taking the drug were analyzed.Results Adverse reactions caused by sodium valproate occurred in all age groups，with relatively more among children under10.There was no significant difference between sexes and a positive corre-lation with drug dose.The occurrence of adverse reactions after taking the drug was1day to2years.The clinical manifestations of adverse reactions were in the central nervous system[16cases(40.0%)]，adverse reactions in the di-gestive system[9cases(22.5%)]，adverse reactions in the skin and subcutaneous tissues[8cases(20.0%)]，adverse re-actions in blood system[5cases(12.5%)]and other adverse reactions[2cases(5.0%)].Conclusion The clinical man-ifestations of sodium valproate-induced adverse reactions were diverse and could affect multiple systems at the same time.Clinical medical personnel should pay attention to the adverse reactions caused by sodium valproate drugs.When sodium valproate is used for the treatment of related diseases，liver function，blood routine and plasma concentration of patients should be regularly tested to prevent the occurrence of adverse reactions.【Key words】Sodium valproate；Adverse reactions；Epilepsy；Clinical analysis丙戊酸钠(sodium valproate，VPA)是神经内科临床常用的一线广谱抗癫痫药，对大多数发作类型癫痫都有较好的疗效，因此临床使用的频率较高。
但是随着临床应用广泛，其药物不良反应(adverse drug reactions，ADR)的报道也逐渐增多。
为了探讨丙戊酸钠不良反应发生的规律及特点，结合本院6年来收集的40例丙戊酸钠的不良反应病例进行分析。
1资料与方法1.1一般资料2011年6月至2017年6月在我院神经内科(门诊+住院)就诊的患者统计中，出现不良反应的共40例，男32例，女8例，年龄6～84岁，均为明确诊断癫痫后规律服用丙戊酸钠者。
1.2分析方法详细记录患者的年龄、性别、用药情况，癫痫控制情况，用药前化验的血常规、肝功能，出现不良反应的时间及临床表现等情况，并进行分析总结。
2结果2.1ADR患者的年龄及性别分布(表1)40例ADR患者中，10岁以下的儿童最多，共20例，均为男性(因药物的特殊副作用，未婚及青少年儿童女性均未选择丙戊酸钠抗癫痫)。
说明10岁以下儿童各器官发育未完善，对药物耐受性差，消除半衰期短，容易出现不良反应。
2.2ADR患者用药情况及不良反应40例癫痫患者均采用口服给药，服药前常规化验血常规、肝功能均在正常范围。
首次剂量均每天半片，1周后加量至1片/d。
服用丙戊酸钠缓释片(0.5g)者35例(87.5%)，服用丙戊酸钠片(0.2g)者5例(12.5%)。
其中单独用药患者38例(95.0%)，癫痫控制较理想。
联合用药2例(5.0%)，联合药物均为拉莫三嗪片，表1ADR患者的年龄及性别分布()年龄/岁例数男女百分比/%＜102020050.010～＜2053212.520～＜303217.530～＜4052312.540～＜503127.550～＜60220 5.0≥60220 5.0总计40328100.0文章编号：1005-619X(2019)05-0471-03DOI编码：10.13517/m.2019.05.008作者单位：454003解放军第91中心医院神经内科癫痫控制较单药效果好。
服药1d出现不良反应的5例(12.5%)，服用10d～1个月内出现不良反应的32例(80.0%)，服药2年后出现不良反应的3例(7.5%)。
统计丙戊酸钠导致的不良反应发生时间为1d～2年。
2.3ADR的主要损害系统及临床表现(表2)统计的40例丙戊酸钠不良反应中，神经系统不良反应患者16例(40.0%)，消化系统不良反应9例(22.5%)，皮肤及皮下组织不良反应8例(20.0%)，血液系统不良反应5例(12.5%)，其他不良反应2例(5.0%)。
表2ADR的主要损害系统及临床表现()损害系统或组织例数百分比/%临床表现神经系统1640.0头晕、嗜睡、乏力、走路不稳、共济失调、震颤、精神恍惚、反应迟钝等消化系统922.5肝损害、恶心、食欲减退等皮肤及皮下组织820.0皮疹、皮肤瘙痒、片状红斑、脱发、头发变白血液系统512.5血小板减少、白细胞减少、贫血等其他2 5.0多囊卵巢、闭经、体质量增加等2.4ADR的转归40例患者，2例(5.0%)脑病遗留较轻的高级智能损害，1例(2.5%)患者脱发部分恢复。
其余37例(92.5%)患者采取及时调整剂量、更换抗癫痫药物及对症治疗后恢复良好。
3讨论癫痫是神经内科第二大常见疾病，目前以药物治疗为主。
抗癫痫药物根据对不同癫痫发作类型与癫痫综合征的疗效而分为广谱药物和窄谱药物。
广谱抗癫痫药物对于成人癫痫或癫痫综合征患者是有效的，包括丙戊酸、拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦等。
相比而言，窄谱抗癫痫药物，如卡马西平、苯妥英、加巴喷丁、奥卡西平等则仅对部分性癫痫患者有效[1]。
丙戊酸钠作为指南及专家共识推荐的较为理想的广谱抗癫痫药物，在合理用药的前提下，可以安全、有效的控制癫痫发作。
但癫痫是一种需要长期管理的疾病，因此服用丙戊酸钠治疗是个长期的过程。
但是药物不良反应却是随时可能发生的危险情况。
总结丙戊酸钠出现不良反应可能有以下几种原因。
3.1与患者年龄、性别的相关性本院统计的40例患者中涉及至各个年龄段，男性多于女性。
10岁以下极容易出现较多的不良反应，考虑与患者年龄较小，各器官及组织发育不完善，代谢相对成人较差，属于易感人群有关。
本统计中女性较少出现，因丙戊酸钠易出现高雄激素血症，可引起卵泡发育停滞或闭锁，表现为多囊卵巢综合征[2]，因此20岁以下癫痫女性较少选择。
3.2与药物剂量的相关性对于丙戊酸钠出现的肝脏毒性及血液系统的不良反应，有文献报道与其药物剂量相关[3]。
丙戊酸钠导致肝毒性的机制，目前认为主要与其代谢产物有关，丙戊酸钠的代谢产物2-丙基-4-戊烯酸可抑制线粒体β氧化，引起肝细胞脂质沉积和空泡变性，诱导肝脏氧化应激物质增多和使谷胱甘肽耗竭，还使线粒体游离辅酶A和游离肉碱减少，影响糖异生、脂酸氧化和脂酸合成等代谢途径，导致肝损伤[4]。
引起丙戊酸钠肝毒性的高危因素包括：年龄＜2岁、有肝病史者、先天代谢缺陷、妊娠和哺乳期妇女、发育迟缓、线粒体疾病及神经系统疾病者、大剂量用药、合并其他抗癫痫药和抑制线粒体β氧化的药物、饥饿状态等，均能增加丙戊酸钠的肝毒性[4]。
因此，丙戊酸钠应避免用于以上有易感因素的患者，服药期间应定期检查肝功能，观察药物性肝损害的临床表现。
丙戊酸钠引起血液系统损害主要是血细胞减少，其机制尚不明确，可能是丙戊酸钠直接抑制骨髓造血系统，引起的白细胞、红细胞和血小板减少[5]。
以血小板低下为常见，老人居多，60岁以上出现率为54%，而60岁以下出现率仅13%，相差4倍之多。
故服用丙戊酸钠时应监测血常规和血小板[6]。