人员 实施培训 文件 影响的程序 质量标准 需新标准的说明 需微生物评估 影响剂量的准确性 影响取样说明 需要供应商批准
变更评估项目（以试验方法、标准为例）
实验室设备 需新的设备 设备需要验证、校验 分析 影响当地方法的开发/验 证/确认 影响批次整体考察 影响参考标准
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案例4：设备改进
设备验证 工艺验证 预防维修 SOP、批记录更新
2007年4月，某企业为了降低生产成本，减少进口模具采购费 用，决定对铝塑包装机上的加热板、热封成型辊进行国产化。经过 当地一家军工企业研制，开发的加热板、热封成型辊拿到企业，经 简单的测试后，没有发现问题，就决定在第二天的正式生产中使用， 通过一段时间的试验，感觉国产的模具在使用上还是有进口模具有 一定的差距。
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步骤1：变更发起
变更的级别 O级变更：与注册法规无关且无需验证或仅需试车的微小变更。 1级变更：与注册法规无关但需验证/确认的变更。 2级变更：与注册法规相关的变更。
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步骤1：变更评估
变更变更影响的范围
程序 文件 体系 供应商、合同方 验证 培训 注册/法规
真实的不合格率 1％ 5％
测试40支样品 不合格的可能性 33.1%
64.2%
96.1%
87.2%
99.8%
15％ 30％
99.9%
100.0%
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GMP有效性的提高的途径
风险管理
验证状态的维护 质量保证技术 GMP的技术的支撑 实验室控制 稳定性试验 计量管理 质量信息统计与回顾 质量体系的持续改进机制的建立
未经批准严禁对已经批准的各种标准、规定、条件等进行进 行变更
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步骤5：变更执行确认
确认部门：
QA部门
确认内容：
变更措施执行情况 变更措施有效性的评估 变更正式执行日期 各项变更措施相关文件的关闭
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变更处理相关部门的职责
变更申请部门 提供详细的变更方案、依据、 变更的执行 变更前的人员培训 QA 确认变更内容和支持的依据 对变更执行结果进行确认 变更处理文件的归档
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2、如何实施变更控制？
什么是变更？ 变更控制的对象 变更适用的范围 变更的分类 变更的级别 变更处理的流程 变更控制的原则 变更文件的管理
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什么是变更？？？
为改进之目的而提出的对药品生产和管理 全过程的某项内容的变化。
对产品有潜在的变化（鉴别、含量、纯度、 生物利用度、法规符合性等）
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研发 技术转移 生产
变更管理体系在整个产品生命周期内的应用
产品终止
变更是开发过 变更管理体系应 对于商业化生 程的固有部分， 当提供技术转移 产，应有正式 应对变更形成 活动过程中调整 的变更管理体 的管理和文件化。系。 文件； 质量部门的监 变更管理流程 控应为适宜的 的正式程度应 基于科学和风 从产品开发开 始逐级加强。 险的评估提供 保证。
案例：变更评估项目（以水系统增加用水点为例）
用水的目的与水质标准的符合性 增加用水点对风险评估
对原有系统的影响 对环境区域的影响
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GMP法规的评估 项目实施方案的评审 验证的实施 SOP的修订
监测 运行 操作
培训 采购 生产的影响的评估
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变更控制的范围
适用于注册批产品生产后的任一变更
适用于公司内与生产、质量相关活动的日常运作活动
制药过程控制的对象
•规格标准和方法 •生产设备 •公用系统 •材料（标签） •供应商 •工艺流程
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变更控制的步骤
1变更发起
2 变更 评估
5 变更 执行 确认
3 变更 审批
4 变更 执行
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案例2：新供应商增加
2006年3月，某公司现在使用的胶囊在稳定性考察 中出现溶出检验不合格情况，决定更换胶囊供应商， 采购部门随即根据公司管理层要求，向已取消供应商 资格的另一家供应商采购。
供应商的评估（资质、小试、中试、现场审计） 稳定性试验考察 合格供应商评定 工艺验证
物流 影响当地相关产品 需告知购买/运送 需要新的或升级质量协议 需要更改已处理的订单 影响库存 限制产品的陪送
变更评估项目（以试验方法、标准变更为例）
法规 与当地法规文件冲突 需要在当地政府机关备案 等待批准后才实施
体系
需要新的或更新稳定性研 究 需要在实验室管理系统更 新数据 影响合同实验室的资格状 况及服务协议
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吴 军 E-mail:matewu@ 2008.04 北京
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我们将讨论什么？
1. 2. 3.
为什么要讨论变更 控制与偏差处理？ 如何去实施变更与 偏差处理？ 实施变更控制与处 理的难点与对策？
质量体系：全面
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案例3：生产场地调整
设施资料完善 SOP修订 部分设备验证 人员培训
2007年4月，某生产车间，在进行现场管理改进活 动中，为了简化工作流程，提高生产效率，决定将对 目前，现有生产布局进行局部调整。特别是将包装工 序的生产地点搬移到目前的中间产品暂存区进行。
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现状 变更理由 变更实施方案介绍 风险评估报告、财务评估报告（必要时） 变更项目的详细方案 必要的技术报告
附件：
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步骤1：变更发起
变更的类型 计划性变更 临时性变更 仅对一段时间或若干批次有效 按计划变更执行 非计划性变更 按偏差处理 属永久性变更按计划性变更执行
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步骤3：变更审批
审核人员
相关部门 注册部门 质量授权人 变更管理委员会
审批的结论
批准 有条件批准 不批准
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步骤4：变更执行
原则 执行
按照变更方案执行变更措施 变更措施中的临时变更 对评估评估预计不足，导致变更结果的失控 完成书面执行报告
确认措施执行结果 完成日期 必要的书面报告记载
第二层次：有效性 质量风险的控制 质量体系的持续改进
第三层次：质量战略的树立 设计质量 质量文化（零缺陷）的建立
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试验目的：不合格的可能性(%)
美国非肠道药物学会注射剂无菌测试结果
试验批量：60,000支 试验方法：按美国药典无菌测试方法
测试20支样品 不合格的可能性 18.2%
对制造的可重复性有影响的活动的控制。
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为什么要进行变更控制？
确保标准的权威性，防止随意变化。 便于质量追溯，进行质量跟踪。 为质量信息系统提供基础信息。
确保持续改进得到了及时有效的执行，并高度保证变 更不会引发不期望的后果。 从法规角度需要进行必要的变更审批程序。 变更管理体系强调QA的质量参与力度，履行必要的调 查。
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259条与变更控制、偏差处理
*5702 药品生产过程的验证内容应包括空气净化系统、工艺用水 系统、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅材料变更。
6701 每批产品应按产量和数量的物料平衡进行检查。如有显著 差异，应查明原因，在得出合理解释、确认无潜在质量事故后， 方可按正常产品处理。 *7015 药品生产过程中，不合格的中间产品，应明确标示并不得 流入下道工序；因特殊原因需处理使用时，应按规定的书面程序 处理并有记录。 7501 质量管理部门应制定和执行偏差处理程序，所有偏差应有 记录，重大偏差应具有调查报告。
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步骤1：变更发起 变更的发起原因
研发 纠正与预防措施 过程控制 审计结果 风险管理 创新 。。。
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步骤1：变更发起
变更申请的内容：
变更申请部门 变更申请日期 变更计划实施日期 变更的内容 变更申请的性质（永久、临时） 变更项目的描述
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4、如何进行偏差处理
什么是偏差？ 偏差的类型 偏差处理的原则 偏差处理的流程 偏差处理各相关部门的职责 偏差处理中的几点难点
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什么是偏差？
需要评估是否影响产品 产品的质量 产品的安全 有效性 纯度 有关法律法规
与已经批准的影响产品质量的标准、规定、条件、 安全、环境等不相符的情况，它包括药品生产的全过 程和各种相关影响因素。
质量管理：设计、开发、执行 质量保证：预防
质量控制：检查与检验
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质量的进步
1、为什么要讨论变更控制与偏差处理？
ICH Q10 制药质量体系
ICH Q8 药物开发 ICH Q9 质量风险管理
GMP
GMP执行成熟程度的三个层次
第一层次：符合性 文件体系 基本执行
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变更文件的管理
变更申请 变更描述 变更申请人 变更内容 变更的理由 变更的实施时间 相关的支持性文件 变更申请的编号 便于追溯的序列号