三大要 素
相应的干预措施 随访
观察结果（记录所有的病人包括失访及不依从）
分析结果
研究对象的选择原则
选择对干预措施有效的对象 选择预期发病率较高的对象
选择干预对其无害的对象
选择能将试验进行到底的对象 选择依从性好的人群
愈酚伪麻口服溶液有效性和安全性的多中心、 随机对照临床研究
纳入标准
愈酚伪麻口服溶液有效性和安全性的多中心、 随机对照临床研究
随机对照试验
陈元 儿内科 山东大学附属省立医院 yuanyuanchen01@
治疗性研究
治疗性研究的种类
随机对照试验 非随机对照试验
治疗性研究的结果分析 治疗性研究的评价原则
一.治疗性研究方案的种类
（一）实验性研究方案
随机对照试验（randomized control trials, RCTs） 单病例随机对照试验（N of 1 RCTs） 析因设计试验（factorial design trial） 交叉对照试验（cross-over design, COD） 自身前后对照试验（self before-after control study） 序贯试验(sequential trial) 多中心临床试验（multi-center clinical trail） 非随机对照试验（non-randomized control trail, NRCTs） 历史对照试验（historical control trials, HCTs）
错误水平，通常限定不超过0.05(5%)。
该类误差越小，所需要的样本量越大。
（2）Ⅱ类（β）误差 即试验设计所容许的假阴性
错误，通常限定为0.1，不宜超过0.2。
1-β为检验效能（power），又称把握度。
β值越小，1-β越大，要求的样本量也越大。
39
随访
随访的主要目的：
① 提高患者对治疗的依从性； ② 减少患者的退出和失访； ③ 收集有关资料； ④ 发现和处理治疗的不良反应。
设立对照是指在进行研究过程中，设立条 件类似、诊断一致的可供相互比较的组别。 对照组除干预措施外，其他条件与试验组一 致，目的是消除非干预措施的影响，保证试验 的真实性。
保持组间一致性，基线一 致
设立对照的必要性
（1） 抵消疾病自愈趋势的影响
（2） 抵消安慰剂效应 （3） 抵消影响疾病预后的其他因素干扰 有比较才能有鉴别!
对照组的类别
同期对照
试验组和对照组的研究同步进行，病人从同一 时间、同一地点选择，诊断方法、试验条件和 观察期限一致。
自身对照
试验对象在试验的前后两个阶段，分别接受两 种不同的干预措施，最后比较两种措施的效果。
历史对照
将现在的干预措施的结果与过去的研究结果作 比较，由于内外环境和医疗条件的变化，历史 对照可比性差。
随访
随访时间的长短需要兼顾科学性和可行性的 原则：
观察期过长，会造成不必要的浪费； 过短则可能会使药物或措施致假阴性效 果。
干预措施
1.统一干预治疗方案
包括观察药物和附加措施
2.提高依从性
定义:患者忠实执行医嘱的程度
讨论
蒙脱石散减轻阿奇霉素胃肠道 不良反应的临床随机对照研究
研究对象：阿奇霉素治疗的患者
自身前后对照
在同一个或一组患者身上分两段试验
———————————————— 治 治 治 治 前---→ 后 洗脱期 前---→ 后 A药 B药(安慰剂) ———————————————— 洗脱期视药物残效时间
对照的措施
空白对照：试验组用新药（疗法），对照组不给任何药物或处 理，易导致心理差异。 安慰剂对照：试验组用新药（疗法），对照组用安慰剂（与试 验药性状相同但不含有效成分。如淀粉或葡萄糖粉制作的片剂或 胶囊，生理盐水等。 其他有效药物对照：试验组用新药（疗法），对照组用“老药” 或传统治疗方法，或标准疗法
分配组别
将一批受试者随机分为两组 4 0 5 7 2 8 1 9 3…
A A B B A B A B A…
受试者编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9…
以上方法很容易推广到两组以上的情况 分3组 1-3 A组 4-6 B组 7-9 C组 0略去 分4组 1-2 A组 3-4 B组 5-6 C组 7-8
排 除 标 准
茵栀黄口服液治疗足月新生儿高间接胆 红素血症的多中心随机对照研究
随机对照试验的基本原则
三大要素： 随机化 设立对照组 盲法原则
一.随机化
总体的每一个观察单位都有同等的机会被选 入样本中来，并有同等的机会进行分组。 （这里的总体是符合根据假设规定的入选标准 的有限总体）
随机化
随机抽样：每一个观察单位都有同等 的机会被选入样本中来。
样本量的计算
1．试验组与对照组显著性差异的设定
样本量估算应首先提出试验组与对照组两组
间疗效的显著性差异水平的假设。
计数资料：试验组和对照组有效率的差值
计量资料：试验组和对照组的均值差
显著性差异程度越大，则样本量少，反之样本
量大
38
Ⅰ型错误（α）和Ⅱ型错误（ β ）水平
（1）Ⅰ类（α）误差 即试验设计所容许的假阳性
愈酚伪麻口服溶液有效性和安全性的多中心、 随机对照临床研究
三.盲法
在临床试验中，试验的研究者或受试者，都 不知道试验对象的分组情况，即不知道受试 对象在试验组还是对照组，接受的是试验措 施还是对照措施。主要用于结果测量时。
盲法的分类
非盲试验：研究者和患者都知道治疗的具体内 容。
单盲试验：研究者知道患者的用药，患者不知
研 究 结 果
经典案例
公认的第一个随机对照试验——1948年英国 医学总会进行的链霉素治疗肺结核的试验。目 的：确定链霉素治疗肺结核的疗效。
经典案例
急性进展性双 侧肺结核新发 病例
合格研随机 究对象
链霉素治疗 和卧床休息 试验组 研 究 结 果
研究 对象
对照组 107 例 卧床休息
随机分组的方法是基于随机数字表产生随机分组序列， 并通过密封信封的应用，使得医生和病人无法预先得 知随机分组的方案。信封上只有医院名称和一个编号。 当病人符合入选标准的时候，随机分组中心将通过医 生随机拿给病人一个信封，打开信封，信封中的卡片 将决定病人分配到链霉素组或卧床休息组，这一信息 将同时反馈到随机分组中心登记备案。
道。
双盲试验：研究者和患者都不知道每个患者分
在哪一组，也不知道何组接受了试验治疗。
三盲 研究对象、观察者与研究者 及论文撰写者均不知道研究对象的分组
情况，仅研究者委托的人员掌握着密码
编号，直至试验结束、结果统计分析完
毕，在撰写论文报告初稿完成后才当众
揭密。
盲法的使用条件
1.某些疗法 无法盲 手术、理疗、习惯改变 2.病情严重 不能盲 随时调整
随机分组：样本中的个体有同等的机会 进入试验组和对照组。
随机≠随便
随机化方法
简单随机法 抛硬币、抽签、掷骰子、随机数字表、 计算机随机编码
区组随机法 保证组间样本例数相等，增加可比性
分层随机法 影响研究结果的重要因素先分层，再随机
随机化分组方法——简单随机化
抄取随机数字表，从任一数字开始向任一 方向 例1： • 欲分为几组，就除以几，根据余数分组
二.随机对照试验
随机对照试验（RCTs）是目前公认 的治疗性研究设计的首选方案。
定义
它把研究对象随机分配到不同的比较组 ，每组施加不同的干预措施，通过适当 时间的随访观察，比较组间重要临床结 局发生频率的差别，以定量评估不同措 施的作用或效果的差别。
设计模式
研究 对象
合格研 究对象
随机
试验组
对照组
3.硬指标观察 可不盲 理化指标（最好盲）
4.软指标观察 一定盲 自然史复杂: 高血压(心理及药物均有作用) 明显自愈趋势: 维生素C→感冒
随机化分配隐藏
参与研究的所有人员：研究人员、医生与研 究对象等均不知道随机化分组的顺序。 随机化分配隐藏常用的方法，为编号的、不 透光的密封信封或药品容器。
D组 9和0略去
茵栀黄口服液治疗足月新生儿高间接胆 红素血症的多中心随机对照研究
随机化分组方法——简单随机化
优点:简单
缺点:不能保证分组后各组例数相等
但例数较多时(>200)两组例数相 差悬殊的机率很小。 克服方法:试分,发现相差太悬殊,重新 制定随机化分配表。
切 记:一旦试验开始,即不能变动。
符合《诸福棠实用儿科学》对支原体肺炎 的诊断标准
年龄3～13岁,患儿能对疼痛、恶心等主观
症状清楚表达
排除标准
有急慢性胃肠道疾病史的患者
合并严重的肝肾功能不全的患者，合并严
重心脏疾病的患者
对蒙脱石散、阿奇霉素过敏的患者
对照组
试验药物：蒙脱石混悬液
对照组： 葡萄糖淀粉
样本量计算
两组率的比较 应用公式（10-1）可计算出各组所需的试验样本量。 n=[π 1(1-π 1)+ π 2(1-π 2)]/( π 2-π 1)^2׃(α , β) π 1和π 2为试验组和对照组的事件发生率（如有效率）
干预措施
试验组与对照组均输注阿奇霉素 按 10mg/kg 每天1次，加入5%葡萄糖溶液中， 每个疗程5天。 A组 输液前半小时服用A药20ml B组 输液前半小时服用B药20ml
疗效观察
观察时间：输液时及输液1小时后 疗效评定标准： 无反应：未出现任何消化道症状 轻度反应：仅出现短暂的腹痛或不 适，或轻微恶心但无呕 吐，仍能坚持治疗 重度反应：有明显腹痛或恶心呕吐，不能坚 持用药 胃肠道反应的发生率为轻、重度胃肠道反应例 数占总例数的百分比
ƒ(α , β )为限定假阳性和假阴性水平时相应的数值
50