甲状腺激素不受调节 过度产生
（3）抗体中和作用
✓ 抗体与体内有重要生理活性的抗原物质或受体 结 合，使其灭活和丧失功能，从而出现相应病症。 ✓ 临床已经证实的有：重症肌无力症患者出现的抗乙 酰胆碱受体抗体；I型糖尿病抗胰岛素受体的抗体使 相应细胞受体的生物效应丧失……
抑制性自身抗体（重症肌无力）
生物学意义：赋予成熟T细胞具有MHC限制性。
阴性选择
经历阳性选择的SP细胞在胸腺的皮髓质交界处及髓质区还 须经历阴性选择：凡是能识别自身抗原-MHC复合物、且具有高 亲和力的SP细胞发生凋亡遭克隆清除，其实质是清除自身反应 性T细胞，此过程称为胸腺的阴性选择，也是T细胞获得中枢耐 受的主要机制。
生物学意义：赋予成熟T细胞具有自身免疫耐受的特性。
（1）抗体介导的细胞毒作用
➢ CDC ➢ ADCC ➢ M吞噬 ➢ 嗜中性粒细胞的破坏作用
（2）抗体刺激靶细胞 抗体与细胞表面受体结合，过度刺激器官功能。
刺激性自身抗体（ Graves 病）
正常情况
垂体
Graves 病人
甲状腺 滤泡
甲状腺刺 激素受体
甲状腺 激素
甲状腺刺激 素受体抗体
甲状腺激素调节性产生
图17-1 类风湿关节炎的大鼠模型
右图为经胶原蛋白免疫成功诱导关节炎的Lewis大鼠足、踝部关节，左图为对照。
2、特点
（1）表现形式复杂多样。 （2）患者血液中可测得高效价自身抗体或（和）自身组织成分 起反应的致敏T、B淋巴细胞； （3）女性较男性发病为多； （4）自身免疫病于老年人中较为普遍，但多初发于育龄阶段； （5）反复发作和慢性迁延趋势； （6）疾病的发生有一定的遗传倾向； （7）有各种不同的诱因，如微生物感染或精神因素等。
（1）证实体内存在自身抗体或自身反应性T细胞； （2）找到自身抗原和自身抗体或淋巴细胞浸润组织的病理学证据； （3）用该自身抗原免疫动物能够诱发类似的自身免疫反应及相关疾病； （4）在动物实验中可复制出相似的病理模型，并能通过病理动物的血清 或淋巴细胞使疾病被动转移。 （5）病情程度及转归与自身免疫应答强度密切相关，并可被免疫抑制剂 抑制。
脑、睾丸、眼睛和子宫等在个体发育中，因免疫隔离部位 抗原通常不进入中枢淋巴器官，针对这些抗原的特异性T、B细 胞未经阴性选择清除。当手术、外伤、感染等因素使这些抗原 释放时，诱发自身免疫应答，导致自身免疫性疾病。
精子、眼内容物、神经髓鞘磷脂碱性蛋白 交感性眼炎、自身免疫性睾丸炎
图 自身免疫性交感性眼炎的发生
分子模拟 （或交叉抗原）
微生物抗原
自身抗原
损
相似决定基（或交叉抗原）
伤
感染
激活自身免疫应答
溶血性链球菌 肾小球基底膜、心肌内膜 急性肾小球肾炎、风湿性心脏病
柯萨奇病毒 胰岛细胞 糖尿病
（ I 型糖尿病中GAD抗原与柯萨奇病毒非结构蛋白有 同源性分子模拟可能是引起 IDDM的病因。）
3、T-B细胞之间的旁路活化
表17-1 常见自身免疫性疾病及分类
系统性自身免疫病 类风湿关节炎 系统性红斑狼疮 硬皮病 类风湿关节炎
器官特异性自身免疫病 血液系统 溶血性贫血 恶性贫血 自身免疫性血小板减少 消化道 炎症性肠病 自身免疫性肝病 内分泌腺 I型糖尿病 Graves'病 桥本氏甲状腺炎
干燥综合征 强直性脊柱炎 抗磷脂综合征 韦格纳肉芽肿
5、中枢耐受不全及免疫调节紊乱
高亲合力 中亲合力 低亲合力
识别非己抗原的 T细胞克隆
识别自身抗原的 T细胞克隆
胸腺
阴性选择 去除能识别 自身抗原的 高亲合力
T 细胞
有潜在致病能力的 自身反应T细胞
外周
调节机制 选择性抑制 针对任何抗 原的中等亲 合力T细胞
Jiang et al. 2005 J. Clin. Invest. 115:302 Jiang & Chess 2006 N Engl J Med. 354:1166
自身免疫与自身免疫病
自身免疫 1. 在基免本疫概耐受念状态下，一定量的自身反应性T细胞和自身抗
体普遍存在于所有个体的外周免疫系统中，有利于协助清 除衰老变性的自身成分，对维持免疫系统的自身稳定具有 重要的生理意义。 机体对自身成分发生免疫应答的现象，正常情况下不对机 体产生伤害。
➢ 正常生理活动 ➢ 生理意义 ➢ 本质：免疫应答
图 激活诱导的细胞死亡（AICD）
活化T、NK细胞表达FasL，与自身和周围活化淋巴细胞的Fas结合致其 凋亡，特异性负反馈调节，维持免疫自稳。
正常小鼠
去除CD25+细胞的 CD4 T细胞悬液
T细胞缺陷小鼠
自身免疫病 甲状腺,胃,唾液腺, 朗格汉斯岛, 肾上腺,卵巢,睾丸
图17-6 Treg细胞维持免疫耐受的实验证据
IgG DNA, 核蛋白, 血液有形成分的抗原, 凝血因子, IgG
3、病理性自身抗体造成机体组织病理损伤的机制
（1）抗体介导的细胞毒作用。 （2）抗体刺激靶细胞。 （3）抗体中和作用。 （4）与抗原形成免疫复合物后的损伤作用。 （5）通过补体系统活化炎症链锁反应，干扰可溶性 分子或免疫细胞的生理功能。
神经系统 多发性硬化 重症肌无力 格林-巴利综合征
肾脏 IgA肾病 原发肾病综合征
皮肤 银屑病 寻常型天疱疮 白癜风
表 17-2 自身免疫病按照受累系统的分类
受累系统
自身免疫病举例
结缔组织疾病 类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，皮肌炎，硬皮病 神经肌肉疾病 多发性硬化症，重症肌无力，脱髓鞘疾病 内分泌性疾病 原发性肾上腺皮质萎缩，慢性甲状腺炎，青少年型糖尿病 消化系统疾病 慢性非特异性溃疡性结肠炎，慢性活动性肝炎，恶性贫血，
二、内分泌因素和环境因素
1、内分泌因素
➢ 自身免疫病的发生往往与内分泌功能紊乱密切相关。 ➢ 性别倾向：强直性脊柱炎：男性好发；SLE：女性好发。
2、环境因素
寒冷、潮湿、日晒、疲劳、吸烟及精神刺激均可能与 自身免疫病的发生有关。
自身免疫病与性激素的相关性
疾病
强直性脊柱炎 急性前葡萄膜炎 多发性硬化症 Graves病 重症肌无力 SLE I 型糖尿病 类风关 桥本氏甲状腺炎
➢ SLE肾损伤的主要机制是免疫复合物沉积于肾小球，活化 补体链锁反应。
二、自身反应性T细胞与自身免疫病
T细胞在胸腺内的阳性选择和阴性选择
双阴性阶段 双阳性阶段 单阳性阶段
阳性选择
在胸腺皮质中，CD4+CD8+双阳性T细胞，其TCR能与胸腺 基质细胞表面的MHC I/II类分子-抗原肽结合，且具有适当亲和 力的DP细胞分化为单阳性（SP）T细胞，其中与I类分子结合的 DP细胞分化为CD8+T细胞（SP）；与II类分子结合的DP细胞分 化为CD4+T细胞（SP）；不能与MHC-抗原肽结合或亲和力过 高的DP细胞则发生凋亡，发生克隆清除。此过程称为胸腺的阳 性选择。
突眼性 甲状腺肿
Reiter 综合征
风湿热
系统性 红斑狼疮
类风湿性 关节炎
重症肌无力 胰岛素依赖
糖尿病
硬皮病
多发性 硬化症
图17-2 人体常见的自身免疫病
二、自身免疫病的分类
器官特异性：病变局限于某一特定器官， 由对器官特异性抗原的免疫应答引起。
器官非特异性：又称全身性或系统性， 病变多见于多种器官和组织。
自身抗原
甲状腺球蛋白 甲状腺细胞表面TSH受体 肾上腺细胞胞浆（17/21-hydroxylase） 精子 胰岛细胞胞浆及胞膜胰岛素，GAD及ICA512 胰岛素受体 乙酰胆碱受体 神经末梢钙（Ca2+）通道，脑 肺、肾小球基底膜IV型胶原 红细胞膜蛋白 血小板膜蛋白（如gpllb/llla） 线粒体（焦葡萄酸盐脱氢酶） 直肠“脂蛋白”，直肠上皮细胞表面蛋白 SS-A（Ro），SS-B (La) 导管/线粒体/细胞核/甲状腺
2、病理性自身抗体
病理性自身抗体是受抗原刺激生成的，多为IgG，特异 性强，与自身抗原结合的亲合力高，引起自身免疫病。
表17-3 自身免疫病与自身抗原举例
疾病名称
慢性甲状腺炎 甲状腺毒症 原发性肾上腺皮质萎缩 部分男性不育 青少年型胰岛素依赖型糖尿病 胰岛素抵抗型糖尿病 重症肌无力症 多发性硬化症 肺肾综合征 自身溶血性贫血 特发性血小板紫癜 原发性胆汁硬化 溃疡性结肠炎 干燥综合征 类风湿性关节炎 系统性红斑狼疮
生物、物理、化学等因素导致自身抗原的改变
肺炎支原体感染
红细胞抗原改变 产生 抗红细胞抗体
多种药物 青霉素、头孢菌素
溶血性贫血 吸附到红细胞表面 产生抗体
药物相关的溶血性贫血
2、微生物感染激活自身反应性淋巴细胞
微生物中的某些蛋白质成分或糖链结构可作为抗原 或超抗原介导自身免疫反应，导致自身免疫病的发生。
A
自身抗原
自身抗原
B
TCR
sAg
B
Th
MHC II
CD40 CD40L
辅助
修饰物
TCR
B
Th
MHC II
CD40 CD40L
辅助
图17-4 T-B细胞之间旁路激活的两种可能途径
A、超抗原能同时与B细胞表面的MHC II类分子及TCR 链结合（Th-B）。 B、有机或无机化学物质能够 “修饰” MHC分子使其获得新的抗原性。
➢ 自身抗原特异性T细胞长期潜伏在健康个体体内，在一定 条件下可以激活自身反应性T细胞。
➢ 自身反应性T细胞的活化是自身免疫病产生的必要条件， 实验证据表明致敏T淋巴细胞直接参与自身免疫病。
➢ 自身反应性T淋巴细胞在体内受到一系列负调机制的控制。
➢ 自身免疫应答的持续发展并最终导致组织损伤有赖于多个 因素的参与。
萎缩性胃炎 泌尿系统疾病 自身免疫性肾小球肾炎，肺肾出血综合征 血液系统疾病 自身免疫性溶血性贫血，特发性血小板减少性紫癜，特发