和二氧化碳的载体。由珠蛋白和血红素辅基组 成。
每个血红蛋白分子由四条珠蛋白肽链构成。 每一条肽链和一个血红素结合，构成一个血红 蛋白亚单位，四个亚单位聚合成一个血红蛋白 的四聚体。
人类正常血红蛋白的组成和发育变化
血红蛋白是一种复 合蛋白，由四个亚单位 构成四聚体。
珠蛋白肽链有7种：、、 、G、A、、 正常血红蛋白的四聚体由1对链和1对非链 组成。
大部分珠蛋白为γ4，对氧亲和力很高，致使 组织严重缺氧，胎儿水肿。一般为流产或出生 不久死亡。
2、Hb H病（--/-+） 患者发育早期部分珠蛋白为γ4，晚期部分为 β4，对氧亲和力很高，中度贫血。 3、标准型α地中海贫血（--/++）（-+/-+） 轻度贫血。如果（--/++） ×（--/++）将有 可能生出Bart胎儿水肿症患儿。 4、静止型α地中海贫血（-+/++） 无临床症状。
ζ2 Ψζ 1
Ψα 1 α 2 α 1 θ
基因簇排列先后与发育过程的表达顺序有关。
每条16号染色体有2个基因，正常二倍体细胞有4个， 每个基因表达的珠蛋白数量相同。
珠蛋白基因簇：定位于11p15.5。每条11号染色体 只有一个基因，正常二倍体细胞有两个基因。
β-LCR（ β位点控制区） ε
四、血红蛋白病发生的分子机制
(一)点突变 1、单个碱基替换：
HbS—β6(谷→缬），A→U HbG—α20(谷→谷胺），G→C
单碱基置换除导致氨基酸替代外，也可能因终止密码的提前出 现或延迟出现，而导致肽链延长或缩短。
（二） β地中海贫血 (AR)
1.重型β 地中海贫血（ β 0 / β 0 等）
重型，出生时正常，半周岁发病，过剩的α 珠蛋白沉淀为包含体。特殊的“地中海贫血 面容”。
2、中间型β地中海贫血（ β+ / β+等） 3、轻型β地中海贫血（ β+ / βA等 ）
轻度贫血，无明显临床症状。
α地中海贫血（α- thalassemia） 按照α珠蛋白链合成速率降低的程度，α
A Syllabus of Human Hemoglobin Variants (1998) 2nd Edition, by Titus H.J. Huisman et al.
二、异常血红蛋白
（一）镰形细胞贫血症： AR
因珠蛋白基因的第6位密码子由正常的GAG 变成了GTG,使其编码的链N端第6位的谷氨酸被缬 氨酸所取代，形成HbS。
结构基因的碱基顺序
相应多肽链
的氨基酸种类和排列顺序。
改变
变化小 遗传差异
异常蛋白质分子 变化大 疾病
分子病（molecular diseases)： 是指由于基因突变而造成的蛋白质分子的
结构和数量异常引起的疾病。 先天性代谢缺陷
（inborn errors of metabolism）： 通常指由于基因突变而造成的酶蛋白结构 或数量的异常所引起的疾病，又称遗传性酶病 或先天性代谢病。
Gγ Aγ ψβ δ β
每个二倍体细胞内基因和基因数量之比是 2：1，正常人体中珠蛋白和珠蛋白的分子数量 相等，正好构成HbA(22)，说明基因的表达效 率是基因的两倍。
血红蛋白病
异常血红蛋白病
国际血红蛋白信息中心(IHIC) 1998年的资 料表明，全世界发现的异常血红蛋白已超过 750 种。
% 50
40
从胚胎到成人珠蛋白表达变化 αγLeabharlann β3020
ζ
10
ε
6 12 18 24
δ 36 出生 6 12 18 24
30 (Wk)
（二）珠蛋白基因
• 珠蛋白基因簇 • 珠蛋白基因簇
（二）珠蛋白基因
珠蛋白基因簇：定位于16p13.33，由6个相关的基 因组成。
α-LCR（ α位点控制区）
第一节 血红蛋白疾病
血红蛋白疾病：由血红蛋白分子合成异常 引起的疾病。包括
血红蛋白病：珠蛋白肽链结构异常。 如：镰形细胞贫血症、高铁血红蛋白症
地中海贫血：珠蛋白肽链合成速度降低。 也称珠蛋白生成障碍性贫血。
一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因
（一）血红蛋白分子的结构及发育变化 血红蛋白（Hb）: 红细胞携带、运输氧气
Hb由原来带负电的极性谷氨酸变为不带电的非 极性疏水缬氨酸，使Hb的溶解度下降，在氧分压低 时，HbS聚合成棒状凝胶结构，使红细胞变成镰刀状。
镰状细胞贫血
Beta chain —— 6GluVal
HbS
镰状细胞贫血发病机制
一 个 基 因 缺 陷 会 导 致 多 种 症 状
（二）血红蛋白M病（AD） 正常：珠蛋白（组氨酸）+ Fe2+ + O2
地中海贫血又可以区分为不同的类型：
名称
基因型
缺失基因
α链的合成
胎儿水肿综合征 α0/ α0
--/--
0%
HbH病
α+/ α0
α-/--
25%
标准型α地贫 αA/ α0
αα/--
50%
α+/ α+
α-/α-
静止型α地贫 αA/ α+
αα/α-
75%
正常
αA/ αA
αα/αα
100%
染色体上的2个等位基因突变点相同者称纯合子;等位基因的突变不 同者称“双重杂合子”;同源的染色体上只有1个突变者称“杂合
正常成人红细胞中有三种血红蛋白： HbA(22，约97%)，HbA2（22，约2%）， HbF(2 G2和2 A2，约1% )
正常人体血红蛋白发育变化
发育阶段 胚胎
（8周） 胎儿 成年人
血红蛋白（Hb）
Gower 1 Gower 2 Portland F A A2
分子结构
22 22 2G2 ， 2A2 2G2 ，2A2 2 2 2 2
基因突变
替代
Fe3+
高铁血红蛋白
三、地中海贫血
又称珠蛋白生成障碍性贫血
由于珠蛋白合成减少或不能合成所致，出 现肽连数量的不平衡，导致溶血性贫血。主要 分为α型和β型: α0 , α+; β 0 , β+ （一） α地中海贫血(AD) 按照缺失的α基因数目不同分为4种： 1、Bart胎儿水肿症（--/--)
医学遗传学
单长民 医学遗传学教研室
第10章 生化遗传学
是指用生物化学的原理和方法研究生物的 遗传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐 明基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学 分支学科。
生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和分 子病的治疗提供理论基础。
人体内蛋白质（包括酶）的合成是由结 构基因控制的。