2.发病机理：
(1)过量的苯丙氨酸使旁路代谢活跃，产生的苯 丙酮酸、苯乳酸、苯乙酸等从尿液和汗液排出， 使患儿的头 发、皮肤和尿有特殊气味。
(2)过量的苯丙氨酸抑制酪氨酸脱羧酶的活性， 影响去甲肾上腺素和肾上腺素的合成，也减 少黑色素的合成，使患者毛发和肤色较浅。 (3)过量的苯丙氨酸抑制色氨酸羟化作用，影响 色氨酸的代谢，5-羟色胺生成减少；旁路代 谢产物堆积抑制L-谷氨酸脱羧酶的活性， 氨基丁酸生成减少。5-羟色胺、 -氨基丁酸 生成减少导致脑发育障碍。
X线颅骨照片可见颅骨内外板变薄， 板障增宽，在骨皮质间出现垂直短发 样骨刺
第三节
氨基酸代谢病
一、苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）
（一）苯丙酮尿症的类型
1.经典型：苯丙氨酸羟化酶缺乏 2.非经典型：二氢喋呤还原酶缺陷
(二)经典型苯丙酮尿症
1.遗传机制： AR遗传，基因定位12q24.1,90kb,含13个外显子。 基因突变多数为碱基替换，少数为外显子缺失
• 此基因包含有70多个外显子，cDNA长约14kb，其产物 是编码3685个氨基酸的抗肌萎缩蛋白。
• 该蛋白与肌细胞膜上的Ca＋＋通道蛋白，ATP酶相结合 形成Ca＋＋通道，调节细胞内Ca＋＋浓度。 • 基因突变将导致抗肌萎蛋白缺陷，肌细胞膜上Ca＋＋ 通道活性增高，细胞内Ca＋＋浓度升高，加速肌细胞
第一节 分子病与先天性代谢病概述
一、分子病
（一）运输性蛋白病
1、异常血红蛋白症 2、地中海贫血
（二）血浆蛋白病
1、凝血因子缺乏症（血友病） 2、抗凝血因子缺乏症：抗凝血酶Ⅲ缺乏症，
遗传性蛋白C系统缺乏症
3、遗传性免疫缺陷病： 无丙球血症
补体缺乏症
（三）膜蛋白病
1、膜骨架蛋白病： 球形细胞增多症 椭圆形细胞增多症 2、肌膜蛋白病： 假肥大型肌营养不良症：
⑴ Hb Bart′s 胎儿水肿综合征 患病胎儿4个α基因全部丧失功能（α0/α0） ⑵ Hb H病 患者4个α基因中有3个丧失功能（α0/α+） ⑶ 标准型α地中海贫血 患者4个α基因中2个丧失功能（α0 /αA 或 α+/α+） ⑷ 静止型α地中海贫血 患者4个α基因中1个丧失功能（α+/αA）
α A/α
α -/α α
α α /α α
75%
100%
（二）β 地中海贫血
• 主要特征 β基因控制的β链合成缺陷，持续产生γ和δ链
• 临床类型 1.重型β地中海贫血 2.中间型β地中海贫血 3.轻型β地中海贫血
患儿颅骨及面颊部骨骼增大，头颅 变大，额部隆起，颧高，鼻梁塌陷， 两眼距离增宽，眼睑浮肿，形成地 中海贫血的特殊面容。
三、地中海贫血（thalassemia）
由于珠蛋白基因缺失或缺陷，导致某种珠 蛋白肽链合成速率降低或完全不能合成，造成 一些肽链缺乏，另一些肽链相对过多，即α 链 和非α 链不平衡而产生的溶血性贫血。也称为 珠蛋白生成障碍性贫血。 α 地贫： α＋地贫、α0 地贫 β 地贫： β ＋地贫、β 0地贫
二、血红蛋白变异与异常血红蛋白症
（一）血红蛋白变异：
编码珠蛋白肽链的基因突变，引起血红蛋白的 结构异常 仅有结构异常，不致病— 异常血红蛋白 结构与功能异常，致病— 异常血红蛋白症
（二）变异机制
1.碱基替换（点突变）
错义突变： 如镰形细胞贫血、不稳定血红蛋白病 无义突变： 突变为终止密码，使肽链合成提前终止 例如，Hb Mckees-Rock 终止密码突变： 指终止密码突变为可读密码而使肽链合成延 长到下一个终止密码。 例如，Hb Constant Spring
分子病与先天性代谢病
分子病与先天性代谢病属单基因遗传病
分子病（molecular disease）
基因突变导致编码的蛋白质发生结构或数量上的变化， 从而导致机体出现病理变化及功能障碍，由此引起的 疾病。
先天性代谢病（inborn errors of metabolism）
编码酶蛋白的基因突变引起酶合成障碍，使机体代谢 过程紊乱，由此产生的疾病，也称遗传性酶病 （hereditary enzymopathy）。
（一）氨基酸代谢病
1.苯丙酮尿症 2.尿黑酸尿症 3.白化症
（二）糖代谢病
1.半乳糖血症 2.糖原贮积症 3.粘多糖累积症
（三）脂类代谢病
1.神经鞘脂累积症 GM2神经节苷脂累积症：氨基己糖苷酶A缺乏 高雪氏病： 2.粘脂累积症 葡萄糖脑苷脂酶缺乏
（四）嘌呤代谢病
如：Lesch-Nyhan综合征（自残综合征） 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）遗传性缺 乏：反馈抑制作用减弱或消失，嘌呤合成加快，使 尿酸增高。
(三)非经典型苯丙酮尿症
二氢生物喋呤(BH2)还原酶缺乏，二氢生物喋 呤不能还原为四氢生物喋呤(BH4)，四氢生物蝶 呤是苯丙氨酸羟化形成酪氨酸过程中需要辅助因 子，其缺乏也将使苯丙氨酸不能羟化形成酪氨酸， 致使苯丙氨酸在体内积累引起严重的苯丙酮尿症， 称为非经典型苯丙酮尿症，或恶性苯丙酮尿症。 非经典型PKU与经典型PKU相似，但还可表现 出生时体重低，头围小，流涎，高热，肌张力低 等症状。
中蛋白质的降解，导致发病。
主要临床表现：
1、进行性肌营养不良
2、腓肠肌假性肥大 3、下肢无力， 行走呈鸭行步态 4、仰卧位起立 呈现Gower征
患者12岁左右下肢瘫痪，多在20岁前死于因心肌、 呼吸肌受损导致的心力衰竭和呼吸衰竭。大多数患者有 腓肠肌假性肥大，即并非肌肉发达而是肌纤维萎缩变性， 结缔组织和脂肪组织增生；不同程度的心肌损害。
（五）卟啉代谢病 （六）尿素循环代谢病
如：精氨酸血症
第二节 血红蛋白病
血红蛋白病（hemoglobinopathy），
与珠蛋白缺陷有关的一类疾病 。
一、血红蛋白及其遗传控制
（一）组成、结构
血红素（hoem、heme）
血红蛋白
（Hemoglobin）
类α链 （α, ζ,） 珠蛋白 （globin）
3、正常人体发育过程中珠蛋白合成的演变及血红 蛋白的类型
⑴ 胚胎早期先合成和→Hb GowerⅠ （2 2） 同时或稍后合成和→Hb GowerⅡ （2 2） Hb Portland（2 2）
⑵ 12周时和逐渐消失， 链迅速增加，开始合成， HbF为主（ 2 2）。 ⑶ 妊娠末期和出生不久， 链迅速降低，链迅速增加， HbA为主（ 2 2）。 HbA2很少（ 2δ2）。
组成人类 6种血红 蛋白
类β链（ε, β, γ, δ）
（二）遗传控制
1.α 珠蛋白基因簇 珠蛋白基因簇位于16pter–p13.2，总长30 kb，包括两个重复的基因(1，2)，一个胚 胎期的基因()，4个假基因。
2.β 珠蛋白基因簇
珠蛋白基因簇位于11p15.5-pter，总长70 kb，包括一个胚胎期的基因，两个胎儿期的 基因，两个成人阶段表达的和基因和假基 因（）。
Hb M Hyde Park( 92组酪
Hb M Milwaukee( 63缬谷)
Hb Bristol不稳定血红蛋白病
• 链第67位缬氨酸(valine) 被天冬氨酸 (Aspartic)取代，导致血红蛋白分子不稳定， 易在细胞中发生沉淀而形成Heinz小体，造 成溶血性贫血。
• 常染色体显性遗传。
视 网 膜 无 色 素
Duchenne型（Duchenne muscular dystrophy,DMD） Becker型（Becker musclar dystrophy，BMD）
• DMD和BMD是同一基因发生不同突变的后果。
• 致病基因定位于Xp21.2～p21.3，全长2300kb，是迄 今人类认识的最大基因，约占X染色体长度的2%。
二、尿黑酸尿症
尿黑酸氧化酶缺乏，尿中尿黑酸增加， AR遗传，基因定位于3q21-q23
主要临床表现： 尿布黑褐色。尿黑酸尿，褐黄病，褐 黄病性关节炎 。
三、白化病
酪氨酸酶缺乏，AR遗传，基因定位于11q14-21 临床表现： 1、皮肤白皙，头发淡黄； 2、虹膜、瞳孔淡红色或淡兰色； 3、视网膜无色素，羞明，视物模糊
2.碱基缺失或插入
移码突变：
插入或缺失的碱基数不是3的倍数 密码子缺失或插入： 缺失或插入若干个密码子，不引起读码顺序的 变化
3.融合基因 减数分裂时同源染色体之间错位配对引起不 等交换
（三）异常血红蛋白症
1、镰形红细胞贫血症
2、HbM病 3、不稳定血红蛋白病
4、氧亲合力改变的血红蛋白病
镰形红细胞贫血症(sickle cell anemia)
发病机制：
链基因第6位GAG突变为GTG，导致链第6 位谷氨酸被缬氨酸取代，正常血红蛋白HbA变为 异常血红蛋白HbS。 纯合子患者(ss)血红蛋白溶解度下降, 使红细胞镰变。 杂合子(As)，大部分无症状，氧分压 低时可产生部分红细胞镰变及轻度贫血表现。 遗传方式：常染色体隐性遗传或不完全显 性遗传。
胎儿水肿
表5－3
名 称
α地中海贫血的类型
基因型 α 0/α α +/α α A/α α +/α
0 0 0 + + A
缺失基因 - -/- α -/- α α /- α -/α -
α链的合成 0% 25% 50%
Hb Bart′s 水肿胎儿综合征 Hb
α A/α
主要临床表现： 1、溶血性贫血 2、肝脾肿大 3、血管阻塞引起脑血栓、腹痛等
Hb M病(高铁血红蛋白症)
由于取代的氨基酸占据了血红素Fe原子的配 基位置，使Fe原子呈稳定高铁状态，丧失了血红 素与氧结合的能力，导致组织缺氧。 常染色体显性遗传。 高铁血红蛋白：
Hb M Boston(58组酪) Hb M Iwate (87组酪)