Metabolites (decreased)
Theoretical consequences of an enzyme deficiency.
3/31 IEM概述
PROTEIN
AMINO ACIDS
GLYCOGEN
FAT
FRUCTOSE GALACTOSE
AMMONIA
ORGANIC ACIDS
越来越多的疾病成为可治可防的疾病。
6/31 不同类型的遗传性疾病需要依赖相应的诊断与治疗技术
诊断技术 方法
细胞遗传学 染色体分析
荧光原位杂交 分子生物学 基因分析
生化分析
氨基酸分析 酯酰肉碱谱分析
疾病举例
唐氏综合症 Tnrner综合征 Prader-Willi综合征 遗传性肾病 脊肌萎缩症 苯丙酮尿症 原发性肉碱缺乏症
1934年，挪威Fölling发现“苯丙酮尿症智力发育不全”。解读了苯丙氨酸 →苯乙 酸→苯丙酮酸的代谢通路。
1953年，德国Bickel研发“低苯丙氨酸饮食治疗”，结束了遗传病为“不治之症” 的历史。
1963年，美国开始采用足跟血进行苯丙酮尿症新生儿筛查，扩展到越来越多的遗 传病筛查。
1981年，我国左启华教授、陈瑞冠教授开始苯丙酮尿症筛查、诊断与治疗研究。 2010年，全国新生儿筛查覆盖率达到了60%。
儿； 出生缺陷率是5.6% 出身缺陷约有100万/年。
霍金——渐冻人；
犹太人黑朦痴呆综合征；
林肯——马凡综合征；
一般四周岁之前死亡；
维多利亚女王——血友病； 广泛的婚前、孕前筛查；
梵高——卟啉病；
2000年北美犹太人发病率
……
降低了90%
2003 年 全 美 诊 断 出 10 例
等； 溶酶体病：如脂质沉积症、粘多糖病、糖原累积病等； 过氧化物酶体病：如肾上腺脑白质营养不良、Zellweger病等； 线粒体病：如线粒体脑肌病、高乳酸血症等； 金属代谢病：如肝豆状核变性、Menkes病等； 嘌呤代谢病：如Lesch-Nyhan综合征； 其他：如内分泌、胆红素、红细胞代谢异常等。
防治对策
产前诊断 干预
能
早期训练
能
激素替代
能
饮食与生活管理
能
药物治疗
能
生活管理
能
饮食与药物
能
左卡尼汀
尿液有机酸分析 酶学测定
甲基丙二酸尿症
戈谢氏病 粘多糖病
线粒体病
能
饮食与药物
能
酶替代治疗
部分可能 饮食与药物
7/31 IEM误区
几种错误的观念
罕见病不罕见
没有人基因完美
罕见病可被消减
单一病种的发病率低； 累计发病率高； 2015年中国1687万新生
TSD，没有一例是犹太人
Kyriakie Sarafoglou, MD.Pediatric Endocrinology and Inborn Errors of Metabolism[M].Omaha of USA:The McGraw-Hill Companies, Inc.2007-04
8/31 IEM概述
先天性遗传代谢缺陷病（IEM）诊治策略
广州市妇女儿童医疗中心 遗传与内分泌科 黄新疆
目录 Contents
IEM概述
总结
IEM分类及临床表现
临床实例
IEM识别及诊治思路
1/31 IEM概念
先天性代谢缺陷病（Inborn Error of Me体缺陷，从而导致机体生化 代谢紊乱，造成中间或旁路代谢产物蓄积，或终末代谢产物缺乏，引起 一些列临床症状的一组疾病。
江剑辉.新生儿地中海贫血筛查[R].广州：2012年全国第八届新生儿遗传代谢病筛查技术和管理新进展学习班.2012-12-07
9/31 IEM分类
糖代谢病：如半乳糖血症、糖尿病、果糖不耐受、先天性乳酸酸中毒、G6PD等； 氨基酸病：如PKU、枫糖尿病、同型半胱氨酸尿症、色氨酸转运异常等； 尿素循环障碍病：如各型先天性高氨血症； 有机酸尿症：如甲基丙二酸尿症、丙酸血症、多重脱羧酶缺乏、中链脂肪酸酰基辅酶A脱氢酶缺乏
5/31 IEM特点
病种多，病因复杂，表型复杂。 可以发生在胚胎～成年各个时期，以儿童多见。 临床表现复杂，可累积单个脏器，也可能导致多脏器损害，引起神经、
肾脏、心血管、血液、消化、皮肤、眼、耳等功能损害，导致残障。 致死率很高，已经成为我国儿童死亡的主要原因之一。 随着诊断与治疗学研究的进步，遗传性疾病的病因诊断率显著提高，
胡美亚 江载芳.诸福棠实用儿科学[M].北京：北京汇林印务有限公司.2014-05:2118
1904年Garrod首次提出IEM概念； 迄今发现的IEM已有600余种； 多为常染色体隐性遗传病，少数为常染色体显性遗传、X或Y连锁伴性
遗传和线粒体遗传。
罗小平等.遗传代谢性疾病的临床诊治进展[J].中国新生儿科杂志.2006,21Vol(4),249-251
2/31 IEM概述
Substrate (increased)
江剑辉等对广东9种常见的先天性代谢缺陷病进行新生儿筛查发病率高达17.89%。
α地中海贫血； β地中海贫血； 6-磷酸葡萄糖酶缺乏症（G6PD，又称蚕豆病）； 听力障碍； 先天性甲状腺功能低下； 先天性肾上腺皮质增生症； 苯丙酮尿症（PKU）； 半乳酸血症； MS-MS(串联质谱)筛查
GLUCOSE PYRUVATE
UREA CYCLE
ACETYL CoA
FREE FATTY ACIDS LACTATE
UREA
KREBS CYCLE
KETONES
NADH
ATP
An integrated view of the metabolic pathways
4/31 IEM筛查历史回顾
1902年，英国Garrod第一次发现代谢病（黑酸尿症）。患者尿液放置后呈铁锈色， 鼻骨、耳廓等软骨变黑，证实为黑酸沉积导致的疾病。
defective enzyme
Co-factor A
action
Co-factor B
Product (decreased)
Metabolites (increased)
other enzymes
EFFECT ON OTHER METABOLIC ACTIVITY e.g., activation, inhibition, competition