甲型血友病的研究现状及展望
2009144564 09检验刘瑞雪
摘要：甲型血友病是血友病是一种由于血液中某些凝血因子，如凝血因子Ⅷ的缺乏而导致患者产生严重凝血障碍的遗传性出血性疾病，是常见的X连锁隐性遗传性出血疾病，血友病众多类型之一。

关键词：甲型血友病；遗传规律；发病机制；诊断方法；治疗方法。

血友病是一种由于血液中某些凝血因子的缺乏而导致患者产生严重凝血障碍的遗传性出血性疾病，男女均可发病，但绝大部分患者为男性。

血友病类型包括甲型血友病 (A）、乙型血友病（B）、丙型血友病（因子XI缺乏症）及VWF因子缺乏的血管性假血友病四种类型。

而甲型血友病是最常见的遗传性出血疾病，约占先天性出血性疾病的85％，在男性中的发病率高达1/5000—10000[1]患者常出现自发性或处伤性出血不止，重者致残，严重威胁患者生命，给家庭和社会带来沉重的负担，目前对本病尚无有效根治方法[2]。

甲型血友病的遗传规律
血友病的遗传规律可分为四种情况；<1>患病男性与正常女性所生男孩均为正常，而所生女孩均为携带者。

<2>女性携带者与正常男性所生的男孩有50%机会为血友病患者，所生女孩则有50%机会成为致病基因携带者。

<3>女性携带者和男性患者所生男孩有50%机会是血友病患者，所生女孩要么是致病基因携带者，要么就是血友病患者。

<4>女性患者与男性患者所生男女均为患者。

发病机制
甲型血友病是由于凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏所致,其基因定位于Xq28,基因跨度超过186kb，由26个外显子(占9kb)及25个内含子(占177kb)组成，编码2351个氨基酸[3]。

已发现约300多种基因突变，基因型与表型密切相关。

点突变，小的基因缺失引起轻度FⅧ缺乏。

终止密码子，大的基因缺失，插入，移位，无义突变往往引起严重的FⅧ缺乏和临床表型[4]。

研究发现，在FⅧ基因内含子22中另有2个基因F8A和F8B。

在这两个基因之间有一具有双向转录活性的CpG岛。

F8A转录方向与FⅧ相反，F8B转录方向与FⅧ相同。

在X染色体远端距F8A约500kb处另有2
两个F8A的同源基因。

F8A可与2个同源基因之一发生同源重组，使FⅧ基因从外显子1～22倒位至X染色体长臂远端，而外显子23～26仍处于原位。

分裂的两部分不能被剪接到一起，导致重型血友病A[5]。

也有研究表明，凝血因子Ⅷ基因第1号内含子倒位、第22号内含子倒位是导致重型血友病A的常见原因，已引起了各国科学家对该倒位的关注，这是近些年来研究血友病A发病机制中的重要进展[6]。

由于FⅧ基因缺陷才导致血友病的产生。

FVm基因不仅结构庞大，而且突变种类繁多，存在着高度异质性，主要是基因点突变、缺失、插入和倒位等。

临床症状
血友病A以出血倾向为其主要表现，其特点是延迟、持久的、缓慢的渗血，急性大出血甚为少见。

出血诱因常为轻度外伤，小手术（包括拨牙等）及注射等。

手术后延迟性出血甚至可危及生命。

自发性出血者约占1/3。

一般认为Ⅷ：C有浓度越低，则出血越重。

其中关节及深部肌肉出血于反复发生后可致肢体活动障碍甚至致残，是目前常见的致残原因之一。

本病出血早可在出生后即时发生，迟可至成年后才发病。

以皮肤、黏膜和肌肉出血为最常见，关节腔出血次之，内脏出血少见，但发生后较为严重。

诊断方法
甲型血友病的诊断方法为基因诊断法，确定致病基因，用于携带者检出和产前诊断，并可预测抑制物的产生。

可分为直接基因诊断、间接基因诊断和产前诊断。

治疗方法
甲型血友病作为一种遗传病，到目前为止，没有根治的方法。

治疗方法有局部止血、替代疗法、基因治疗、药物辅助治疗、脾细胞移植、脾移植等。

1 替代疗法
是目前最有效的治疗手段。

主张尽早治疗，将凝血因子提高到止血水平，避免出血并发征，防止功能丧失。

如果采用为患者定期输注浓缩凝血因子的预防疗法，即使是重度的血友病患者，也可以过上几乎和正常人一样的生活。

2 药物辅助治疗
近年来，药物治疗血友病A有许多新发现。

这些方法不仅丰富了血友病A治疗的内容，又拓展了血友病替代疗法以外的辅助疗法以及对轻、中型患者预防和治
疗出血的手段。

相关试剂主要有雷尼替丁、去氨加压素(DDAVP)、达那唑、抗纤溶药物、卡洛柳钠等。

3 脾细胞移植、脾移植
脾脏可以合成FⅧ，故脾细胞移植、脾移植可以治疗血友。

1994年，Liu等报告以死亡者之脾制成脾细胞悬液用于治疗血友病20例，取得了一定的疗效。

国内1998年开始至今已有多组脾脏移植治疗血友病A的报道。

同济医科大学曾报道[12]亲属脾移植治疗血友病4例长期存活的追踪观察。

4例患者年龄9—15岁，均为重型血友病，FⅧ：C<1％，治疗前有反复出血史及关节畸形。

供者为患者父母亲，FⅧ：C水平>70％。

移植术后第3天起患者FⅧ ：C水平开始上升，最高达58．7％，以后有所下降，至1年时波动在10％左右。

1例1年后脾功能消失；1例脾功能保持了4年，术后3．5年时FⅧ：C 6％；1例脾功能已保持2年；另1例移植后1．5年，脾功能良好，FⅧ：C l1．3％[13]。

4 基因治疗
基因治疗是将有功能的正常基因转移到患者体内以替代有缺陷的基因，从而获取治疗效果，为治疗血友病开辟了一条新的途径。

参考文献
【1】陈常佩，陆兆龄．围生期超声多普勒诊断学[M]．第一版．人民卫生出版社，177—178．
【2】王敏，金春莲，林长坤，等．改良的PEP方法在无创性产前基因诊断中的应用[J]．遗传，2001，23(3)：192—198．
【3】张元芬．经腹二维超声诊断前置胎盘的临床意义[J]．云南医药，2004，25(5)：443—444．
【4】毛江红.血友病甲研究的现状.中国优生与遗传杂志,2006,14(1),6～7．【5】戴常平，陈辉．59例胎盘早期剥离超声分析[J]．临床超声医学杂志．2002，4(5)：285—286.。