滞留于靶器官微小血管中
肿瘤血管形成，转移癌灶增殖
穿出血管并形成微小转移 灶
（一）原发瘤增殖和扩展 增殖导致肿瘤内部压力增加
增殖只是肿瘤细胞转移的基础
接触抑制丧失
（二）肿瘤血管的形成
肿瘤超过1～2mm3时，新生血管形成是维持其生长 所必需。


宿主毛细血管网进入肿瘤组织。
是血管生成刺激因子和抑制因子共同调控的结果。
Biawy报道67%舌鳞癌E-Cad表达下降。E-Cad（-） 者淋巴结转移发生率远高于E-Cad（+）者。以携带 E-Cad mRNA的质粒转染高侵袭性的癌细胞，可使其 侵袭性消失。因此认为E-Cad是一种抑制侵袭转移的 因子。 然而并非所有肿瘤的转移都与E-Cad表达呈负相 关。Gunji N等报道E-Cad表达与原发性胰腺癌肝转移 不存在显著关系。
（三）肿瘤细胞脱落并进入基质
恶性肿瘤细胞E-钙粘连素(E-cadherin)表达降低。

肿瘤细胞分离倾向与细胞膜结构的变化和粘附力
的下降有密切关系。

癌细胞表面电荷发生改变、与钙离子结合能力减
弱以及桥粒发育不全也与之有关。

癌细胞可以产生多种水解基质(ECM)的酶类。 定向移动（migration）：在癌细胞侵袭过程中起 重要作用。
（四）进入脉管系统


肿瘤组织的血管与正常血管差异显著。
肿瘤血管为侵入基质的游离肿瘤细胞进
入循环系统提供条件。
（五）癌栓形成
侵袭进入循环的癌细胞大部分死亡(脱巢凋亡)。 转移能力高的细胞在循环中相互聚集形成小的
癌栓才能抵抗易损因素。
（六）肿瘤细胞锚定黏附
肿瘤细胞-血小板簇与靶器官内皮细胞的粘附 并锚定在内皮细胞表面。
MMPs的种类和结构 四类蛋白水解酶ห้องสมุดไป่ตู้

基质金属蛋白酶（MMP） 丝氨酸蛋白酶 半胱氨酸蛋白酶（ Caspase家族） 天门冬氨酸蛋白酶
它们几乎能降解ECM中的所有成分 ，是近年肿瘤侵 袭、转移研究中的热点。
基质金属蛋白酶（Matrix metalloprotinase MMP）
细胞外基质间粘附作用的膜表面糖蛋白。 在肿瘤转移的每个环节均包含粘附与分离 （粘附解聚）两个方面。

细胞与细胞间的粘附
• 同源细胞间的粘附：E-钙粘连素；在肿瘤 转移的某些环节上发挥重要作用。 • 异源细胞间的粘附：选择素；肿瘤细胞与血 小板、内皮细胞和基质细胞的结合。

细胞与细胞外基质的粘附
肿瘤细胞主要通过整合素（integrin）受体 与细胞外基质结合

TIMP: 金属蛋白酶组织抑制剂
• • • 参与基质胶原酶的代谢，使其失活。 对肿瘤转移的抑制作用主要在侵袭阶段。 还具有抑制血管增生的作用。

Kiss-1基因：编码产物为G蛋白偶联受体的内源
性配体，能使胞内Ca2＋浓度增加，同时能明显抑
制肿瘤细胞的迁移和侵袭。
（二）粘附分子与肿瘤转移
粘附因子是一类介导细胞与细胞、细胞与
血液循环分为体循环和肺循环： 体循环：左心室--主动脉--各级动脉--身体各处的毛 细血管网---各级静脉--上下腔静脉（体静脉）--右心 房 肺循环：右心室--肺动脉--肺中的毛细血管网--肺静 脉--左心房
种植性转移
• 体腔内器官的肿瘤侵袭器官被膜，蔓延至器官表 面时，瘤细胞可以脱落并象播种一样，种植在体 腔和体腔内器官的表面，形成多个转移瘤灶
血管新生包括以下步骤：
血管内皮基质膜溶解
内皮细胞向肿瘤组织迁移
内皮细胞在迁移前沿增殖
内皮细胞管道化、分支形成血管环
形成新的基底膜

血管新生是血管生长因子和血管生长抑制因
子均 衡作用的结果
血管生成刺激因子 ：VEGF、 FGF、 EGF 、 angiogenin 、TNF-α 等 血管生成抑制因子： angiostatin、endostatin、 PEDF、γ干扰素等
（三）血管生成与肿瘤转移
肿瘤的生长和转移与血管形成密切相关 。 肿瘤新生毛细血管是在周边组织原有的血管基 础上延伸扩展形成的 肿瘤本身能诱导血管的形成。
肿瘤无血管生成的支持就不能进一步增长
血管前期 肿瘤生长过程 血管期 瘤体积增大,浸润、转移 有诱导血管形成的能力。 肿瘤血管形成这一过程既受机体神经内分泌因素影响， 又受肿瘤细胞和肿瘤基质细胞表达的生长因子调控。 肿瘤生长休眠期， 直径<1～2mm
• ECM主要包括胶原蛋白、非胶原性糖蛋白，蛋白 多糖和糖胺多糖几种成分，它们对组成和稳定细 胞外基质蛋白与蛋白之间、多糖与蛋白之间的结 合起着重要作用 • 各种ECM成分的酶解有利于肿瘤细胞的侵袭与转 移。而每种ECM成分的降解都需要特定的水解酶 • 肿瘤细胞本身可以产生多种可降解基质的蛋白酶。 主要包括丝氨酸蛋白酶、金属蛋白酶和半胱氨酸 蛋白酶三大类
可能与E-Cad能稳定细胞间连接，促进细胞分化，促 进细胞间信息传递有关。

选择素（selectin）
•
•
该类粘附分子主要通过碳氢键连接
P型：肿瘤细胞与血小板的粘附结合 E型：肿瘤细胞与内皮细胞的结合 L型：存在于白细胞表面，白细胞与其他细胞结合
肿瘤转移的一些关键步骤，如循环肿瘤细胞的聚集和癌栓的形成，以及 肿瘤细胞与特定脏器脉管内皮的粘附结合都有选择素的参与。
• 如胃癌破坏胃壁侵及浆膜层癌细胞脱落，可种植 于大网膜、腹膜、腹腔内器官表面。
三、 肿瘤转移的分子生物学基础
（一）基因调控下的肿瘤转移
肿瘤转移与促进基因和抑制基因之间表达失
衡相关。 不是所有的肿瘤都有转移表型，同种肿瘤细 胞不同个体转移能力也不一样。

促进肿瘤转移的基因 与肿瘤转移相关的基因有很多种，但还没 有严格意义上的转移基因 ras基因

钙连接素（cadherin）
• 是跨膜糖蛋白家族，主要介导同源细胞间的连接。 钙粘蛋白参与建立和维持细胞间连接，可能是最 重要的形成细胞间联系的细胞粘附因子之一。
•
E型：分布于上皮细胞，负性调控肿瘤侵袭。
P型：分布于上皮组织和胎盘的基底层。 N型: 分布于神经组织和肌肉组织。
目前认为与肿瘤浸润、转移关系最密切的是 ECad。许多研究证实 E-Cad与肿瘤浸润、转移呈负相 关，可能由于E-Cad能促进瘤细胞的同质型粘附不易 使瘤细胞从瘤体上脱落。 体外试验表明，有E-Cad表达的肿瘤细胞株无浸 润性，而浸润型表型的肿瘤细胞株则无E-Cad表达。 E-Cad表达与肿瘤细胞分化之间有密切关系，分化好 的细胞E-Cad正常，分化差的细胞E-Cad不表达。编 码E-Cad的基因是肿瘤抑制基因，此基因突变或缺失 导致细胞过度增生，细胞形态及分化异常。
（四）基质金属蛋白酶及其抑制剂与肿瘤转移
ECM是肿瘤侵袭和转移的天然屏障，肿瘤从原位增 殖到浸润转移的演进过程中必须具备降解 ECM的能力。 能溶解ECM的酶主要是蛋白水解酶，它们的活性均与肿 瘤的侵袭和转移有关。
细胞外基质的溶解酶系统由一个庞大的蛋白溶 解酶家族组成，称为MMPs MMPs及其抑制剂（TIMP）在肿瘤侵袭和转 移过程中担任重要角色


微小脉管对癌栓的截获也是锚定粘附的方式。
影响粘附的因素： 碳氢类配子与选择素 透明质酸裂解酶受体CD44v与整合素
（七）逸出循环系统
肿瘤细胞诱导脉管基底膜的降解和穿透。

肿瘤细胞穿透脉管后细胞外基质中的移行。
（八）转移后结局
侵入靶器官的肿瘤细胞形成转移瘤并进行性 长大才真正完成了转移。 转移后生长 转移的休眠（黑色素瘤、乳腺癌切除后多年后的复发）
1.00
0.75
( + )
Ê æ Â ú ´ É
0.50
0.25
0.00 0 5
( - )
10 ú ´ É æ Ê ±¼ ä (Ä ê )
15
¼ 3a nm23± Í í ï ´ µ Ä Kaplan_MeierÉ ú ´ æ Ç ú Ï ß
92例结直肠癌的nm23表达阳性率42.4%。nm23阴性病例预示更差的预后。因而 nm23基因具有抗肿瘤转移的潜能，认为nm23表达减少预示结直肠癌更强的侵袭 性和易于转移扩散。
是一组锌离子依赖性内肽酶（ ①间质胶原酶②明胶酶③ 间充质溶解素），大小各异底物不尽相同，但至少都含有信号 肽，前肽，催化区3个结构区。酶催化区和前肽区具有高度保 守性。
各种MMP之间具有一定的底物特异性，但不是绝对的。 同一种MMP可降解多种 ECM成分，而某一种ECM成分又可 以被多种MMP降解。但不同酶的降解效率可有不同。
免疫系统的识别和杀伤，更易进入淋巴结，形成转移。
• 可促进ras基因表达

抑制肿瘤转移基因
抑制肿瘤转移基因是近年来倍受关注的研究领
域。

nm23基因：肿瘤转移抑制基因
• 影响细胞内微管系统的状态而抑制癌的转移：提供GTP而调节微管 的聚合与解聚 。 • 能与G蛋白结合，本身也具有G蛋白的某些特性，可能通过细胞跨 膜信号传递调节肿瘤细胞转移。 • 近年来大量的有关nm23基因与肿瘤转移的报道，在一些肿瘤中， 如乳腺癌、肝癌、黑色素瘤、胃癌等，其nm23的mRNA蛋白表达 与肿瘤的转移及临床预后不良呈反相关。
第三章：肿瘤的侵袭与转移
肿瘤转移是恶性肿瘤的生物学特征之
一，严重影响肿瘤患者的治疗和预后。
一、 肿瘤转移的基本过程
肿瘤转移是多步骤、多因素的复杂过程，
是多阶梯瀑布过程。
• 肿瘤转移的基本过程
• 原发瘤的增殖 肿瘤新生血管的生长 瘤细胞侵袭基底膜
在循环系统中存活
侵入血管或淋巴管
形成瘤栓并转运到远隔靶器官
处于G0期，逃避机体杀伤作用；分裂和死亡处于动态平衡 ；肿瘤血管形成缓慢。