Company Logo
❖ 残留溶剂、无机杂质 各国药典都收载了经典、简便、有效的检测方法，故
可采用药典的相关方法对其进行控制 ❖ 金属杂质
USP和ICH策略（明年）
ICH（Q3D）：Guideline for metal impurity USP<232> ：Elemental Impurity (Metals) Tests
O CN
N H
N
NH
N NC
N NC
阿帕替尼
O
N H
N
NH
N
N
CN
原料不纯
Company Logo
化学药物杂质的来源（生产过程中引入）
H3C N
N
H3C N
N
O
O
Br
N
Br
N
O CH3
OH
N
N
H3C N
N
H3C N
N
O
3
N N
7056
Company Logo
化学药物杂质的来源（生产过程中引入）
Company Logo
❖ 2. 杂质谱分析，即杂质来源分析 对工艺过程产生的杂质和储存过程的降解产物进行分离 对可能结构进行确证。 分清楚哪些杂质是由工艺带进，哪些杂质是由降解产生 对于降解产物的产生机理和降解途径进行必要的了解
通过杂质谱的分析，了解杂质产生的原因以及 杂质的基本结构，为杂质的定性、定量分析提供实 验准备
❖ 药品在临床使用中产生的不良反应
药品本身的药理活性 药品中存在的杂质
规范地进行杂质研究， 将其控制在一个安全、合理的限度范围之内
直接关系到 上市药品的质量及安全性
Company Logo
化学药物杂质概述（分类）
❖ 按理化性质分为： 有机杂质、无机杂质、残留溶剂
❖ 按照其来源分为： 工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、
化学药物杂质研究 结构解析
Company
LOGO
化学药物中杂质的研究
1 化学药物杂质概述（定义和分类） 2 化学药物杂质的来源（生产和贮存） 3 化学药物杂质研究的重要性 4 有关物质研究基本思路和分析方法 5 有关物质限度的制定（原料、制剂、遗传毒性杂质）
Company Logo
化学药物杂质概述（定义）
Company Logo
化学药物杂质的来源（贮存过程中引入）
❖ 药物在贮存过程中由于受温度、湿度、日光、空气等外界 条件的影响或者受微生物的作用发生水合、氧化、环开裂 等降解反应而产生的降解产物。
如前述7056酸
❖ 药物制剂中处方的辅料成分也可能带来药物的杂质。 如前述普瑞巴林缓释片和口服液
❖ 此外也有一些其它原因引入的杂质 如放射性药品中的衰减 生物制品中异常表达的蛋白质 手性化合物的光学异构体 中草药制剂中的残留农药
❖ 与无机杂质及残留溶剂比较，有关物质研究与控制要复杂
在杂质的分离鉴定、杂质来源分析、杂质安全性研究、杂质限 度确定等方面，都需要结合药物的结构特点、制备工艺、贮藏稳 定性、临床应用特点等进行大量深入细致的研究工作
❖ 虽然关于有关物质研究的技术指导原则已于2005 年颁布，但由 于研究工作难度较大，且企业重视程度不够
Company Logo
❖ EMEA：Guideline on the specification limits for residues of metal catalysts or metal reagents
Company Logo
❖ 有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或 未知的、挥发性的或不挥发性的，由于这类杂质的化学结构一般 与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质
Company Logo
化学药物杂质研究的重要性（两方面）
❖ 杂质的研究是保证产品安全性的需要 药物的整个研究阶段，安全性是最重要的研究内容
❖ 杂质研究涉及药学研究的全过程 药物的杂质来源、检测方法、限度以及可能存在潜在
的安全性隐患，这些由杂质带来的因素，对于剂型选择、 处方组成、工艺确定、分析方法的研究以及产品的储存等 均产生较大的影响。 ❖ 杂质应是药物质量研究、质量控制和安全性研究的重点。 ❖ 杂质研究直接体现药物的研究水平。
有关物质的研究与控制仍然是目前国内 药品研究工作中的主要薄弱环节之一
Company Logo
有关物质研究基本思路
❖ 已颁布的杂质研究指导原则 重点针对创新药有关物质研究进行讨论 该指导原则涉及的一般性原则和要求同样适用于仿制药
❖ 1. 需要对原料药合成工艺进行研究 杂质的产生与工艺路线密切相关 合成路线和合成工艺决定终产品中杂质种类和数量， 不同生产工艺可能形成不同的杂质 原料药工艺研究在杂质控制中意义重大
❖ 《化学药物杂质研究技术指导原则》
任何影响药物纯度的物质
❖ ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）
化学结构与新药不一样的任何成分
❖ 从杂质定义的本质看
在概念和范畴上一致
Company Logo
化学药物杂质概述
❖ 杂质的研究是药品研发的一项重要内容，贯穿于药品研发的整个过程
选择合适的分析方法 准确地分辨与测定杂质的含量 综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度
中间体、副产物等）、降解产物、从反应物及试剂中混入 的杂质等 ❖ 按照其毒性分为：毒性杂质和普通杂质等 ❖ 杂质还可按化学结构分为：
如其它甾体、其它生物碱、几何异构体、光学异构体
和聚合物等。
Company Logo
化学药物杂质的来源（生产过程中引入）
❖ 合成药物的生产过程中
原料不纯或者原料反应未完全，以及反应的中间产物、反应的副 产物等造成药品原料中杂质的存在，如：
Company Logo
化学药物杂质的来源（生产过程中引入）
❖ 原料生产过程中反应的溶媒、催化剂等溶剂的残留也会造 成药物中杂质的存在。 有机溶剂残留（有机溶媒因结合情况和干燥条件的不同， 存在不同程度的残留）
❖ 另外，由于使用的金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的 金属工具，都可能使产品中引入砷盐，以及铅、铁、铜等 金属杂质。
❖ 药物在制成制剂的过程中，也能产生新的杂质。
缓释片
口服液
海藻酸钠 羟苯甲酯
H2N
N
O
H
O
HOOC
COOH
羟苯丙酯 三氯蔗糖
OH
紫外吸收较小
H2NOC O
H2NOC
OH
中间体02
O OH
制成制剂及稳定性放样中该类杂质有所增加 且紫外吸收大大增强 质量标准中拟按加校正因子的自身对照法进行 限度控制
普瑞巴林