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Meir Bialer NATURE REVIEWS| Drug Discovery 2010
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Meir Bialer NATURE REVIEWS| Drug Discovery 2010
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脑内兴奋－抑制平衡失调
Na+、K+、Cl-、GABA、NMDA
癫痫的形成和发作
抗癫痫药物
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癫痫灶点转移
• 癫痫患病率 全球患病率约为1%（0.5-1.5%） 中国发病率患者 0.7%，每年新增病例40万。
• 主要治疗手段是药物治疗，但约30%为耐药 性癫痫
高度同步化放电
Focal point Widespread action
癫痫的病因
1. 出生创伤 2. 脑外伤 3. 脑肿瘤Tumor 4. 脑感染 5. 代谢障碍 6. 脑血管意外 7. 先天性
• 另一方面，强调用整合的观点来研究脑。因为，脑的功能
是由神经细胞活动整合实现的，而且神经活动是多侧面的。同 时，神经系统的活动，不论是感觉、运动，还是包括学习、记 忆、情绪在内的脑的高级功能，都有整体表现。对于其基础和 机制的分析，不可避免地会涉及各种层次。
脑研究的内容
• 脑研究的最终目的在于阐明神经系统 如何控制机体的各种行为，解决神经 精神疾病的发病机制以及寻找治疗的 新方法、新策略
• 1987年以后：新型疗效较好，不良反应较少的药 物。
Generic name Structural formula
Acetazolamide （乙酰唑胺）
Carbamazepine （卡马西平）
mechanisms
碳酸酐酶抑制剂，是细胞 内CO2含量增高，胞内 Na+减少，增加细胞膜稳 定性。
神经系统药理学研究方法
浙江大学医学院药理学系 张世红
神经科学的发展趋势
• 神经科学发展趋势的两个方面，分化与整合(微观与宏观)。
• 一方面，随着神经生物学的发展和分子生物学的崛起，对神经 活动本质的研究正迅速深化还原到细胞和分子事件，从而促使 神经科学发生革命性变化。如新的电生理技术(膜片钳位技术) 和重组DNA技术的应用，会使人们对神经信号发生、传递的基 本单元——神经元、离子通道的结构、功能特性及其运转方式 的认识完全改观。
• 主要包含“了解脑、保护脑和开发脑”三 个层次。
• 了解脑，是从分子、细胞、网络、神经回路和全脑 水平进行研究，分析神经系统的结构和功能，揭示 各种神经活动的基本规律；
• 保护脑，通过对神经系统疾患的病因、发病机制的 更明确描述，以防治脑疾病；
• 开发脑的研究，旨在进一步发挥人脑的潜力，增强 智能，模拟脑的工作原理，设计制造新型智能电脑。
迷走神经刺激 (VNS)
药物治疗 抗癫痫药物（AEDs）
• 仅能控制症状 • 不能预防 • 30%耐药
新产品市场发展迅猛
癫痫的发病机制
目前，癫痫的发病机制尚不完全清楚，其起病经过大致为：
各种诱因或基因表达异常 离子通道结构和功能异常
神经元异常放电 引起癫痫发作
神经递质或调质异常或 靶点Ⅰ
离子异常跨膜运动 靶点Ⅱ
常见的神经功能障碍
运动功能障碍 帕金森病
偏瘫和截瘫
脑血管病 出血性
缺血性
癫痫 疼痛 睡眠障碍
脑炎和脑膜炎 脑外伤/脑肿瘤 神经退行性疾病 意识障碍
癫痫的药理学研究方法
癫痫是一类慢性、 反复性、突然发作 的大脑功能失调， 其特征是突发性异 常高频率放电并向 周围扩散。
大发作 小发作 精神运动性发作
开环刺激，闭环刺激
经颅磁刺激 (TMS)
•Low frequency stimulation (0.5 -1 Hz) by repetitive TMS delivered to cortex is now demonstrated to have an anticonvulsant potential both clinically and experimentally.
癫痫扩散
难治性癫痫
•毒性较大 •停药困难 •耐药性癫痫
AEDs的研发现状和挑战
现状：
近16年来有14个抗癫痫新药上市。
挑战：
1、缺少难治性癫痫的有效治疗药物 2、缺少作用于癫痫形成过程的药物 3、缺少预防高风险人群癫痫发作的药物
目标：
治疗的目标应该是完全控制惊厥，没有或只有轻微 的副作用,保持正常生活方式。
癫痫的治疗
• 手术治疗 • 电刺激 • 药物治疗
• 手术治疗耐药性癫痫往往伴随情感和认知障碍的副作用。 • 手术后仍然有60-70%复发。
电刺激具有可调可逆的优点.
• 电刺激类型
– 经颅磁刺激 – 电刺激：
• 靶点: 迷走神经, 脑深部核团, 三叉神经刺激2006) • 刺激参数：频率:高频刺激，低频刺激；刺激模式：
异常放电扩布 靶点Ⅲ
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按作用靶点分类：
作用于离子通道
作用于Na+通道、电压依赖性的Ca2+通道等离子通道的药物
作用于神经递质受体
作用于GABA、NMDA、AMPA等受体的药物
其他新靶点
作用于突触小泡蛋白2A等其他新靶点的药物
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AEDs的分类
按化学结构分类：
巴比妥类（苯巴比妥） 乙内酰脲类（苯妥英钠） 丁二酰亚胺类（乙琥胺） 苯二氮卓类（地西泮） 二苯并氮杂卓类（卡马西平、奥卡西平） 脂肪羧酸类（丙戊酸钠） 氨基酸类（加巴喷丁） 新型AEDs（拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦等）
降低神经细胞膜对Na+和 Ca2+的通透性，增加 GABA神经元的突触传递。
Clobazam （氯巴占）
结合于GABAA受体，增加 其开放频率。
Clonazepam （氯硝西泮）
结合于GABAA受体，增加 其开放频率。
Generic name Structural formula
Mechanisms
Ethosuximide （乙琥胺）
抑制丘脑T型Ca通道，抑制大脑代 谢率。
Gabapentin （加巴喷丁）
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抗癫痫药物的开发进程
• 1937年前，主要使用溴化剂和巴比妥类，经验用 药阶段；
• 1937-1974年：1937年苯妥英钠问世；1952年开 发出扑米酮；1960年开发出乙琥胺；1963年开发 出卡马西平，动物实验为基础的药物开发阶段；
• 1974-1986年：1974年首个广谱抗癫痫药丙戊酸 问世，进入作为机制为基础的开发阶段；