Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
以现有的药物作为先导化合物
1．由药物副作用发现先导化合物 基于抗结核药异烟肼的副作用，发展了单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁
药，如异丙烟肼。
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
二、新药设计与开发
Drug design and developmentΒιβλιοθήκη 先导化合物发现的方法和途径
利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物
以生物靶点为基础，利用计算机软件对化合物进行靶向合理筛选和从 头设计已成为发现先导化合物的一个重要手段。
二、新药设计与开发
Drug design and development
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
用活性内源物质作为先导化合物
根据对生理病理的了解来研究新药，通常是针对与该生理活动有关的 酶或受体来设计药物，被称为合理药物设计。内源性神经递质、受体或酶 的底物就是初始的先导化合物。例如以炎症介质5-羟色胺为先导化合物研 发了抗炎药吲哚美辛。
高通量筛选（High-throughput screening）是以随机筛选和广泛筛选 为基础的。高通量筛选是利用近二、三十年来生物化学、分子生物学、分 子药理学和生物技术的研究成果，将已阐明影响生命过程的一些环节的酶、 受体、离子通道等作为药物作用的靶标进行分离、纯化和鉴定，由此建立 分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型，具有灵敏度高、特异性强、 需用药量少、快速筛选的特点。
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物的优化
前药设计
环磷酰胺是以氮芥为先导化合物改造而来，是临床上最常用的毒性较 低的细胞毒类抗癌药，它本身不具备细胞毒活性，而是通过在体内的代谢 转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有烷基化活性。
二、新药设计与开发
药物的结构与生物活性
药物的基本结构和结构改造 理化性质对药效的影响 电子密度分布和官能团对药效的影响 键合特性对药效的影响 立体结构对药效的影响
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
从天然产物活性成分中发现先导化合物
青蒿素（Artemisinin）是我国科学家从黄花蒿中分离得到的抗疟有 效成分。
Drug design and development
先导化合物的优化
软药设计
软药是一类本身具有生物活性的药物，在体内起作用后，经人为设计 的可预测的或可控制的代谢途径，生成无毒和无药理活性的代谢产物。软 药用以设计安全而温和的药物，通常是为了降低药物的毒副作用。
药物设计的基本原理和方法
要点导航
熟悉药物的结构与生物活性的关系 掌握先导化合物的发现过程、方法以及传统的优化方法 了解创新药物研究与开发的一般方法
新药的研究与开发是药物化学学科的重要和主要任务 之一
药物的研发通常分为4个阶段
靶点的确定和选择 靶点的优化 先导化合物的发现 先导化合物的优化
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
从天然产物活性成分中发现先导化合物
Ferreira从巴西毒蛇的毒液中分离出的含九个氨基酸残基的九肽—— 替普罗肽（Teprotide），对血管紧张素转化酶有特异性抑制作用，具有 降低血压的作用。
二、新药设计与开发
一、药物的结构与生物活性
Structure-activity relationship of drugs
宏观上将药物分为非特异性和特异性结构药物 大多数药物属于后一类型，其活性与化学结构相互
关联，并与受体的相互作用有关。决定因素有二:
药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的 药效
药物和受体相互作用，形成复合物，产生生物化学和生 物物理的变化。依赖于药物的特定化学结构，但也受代 谢和转运的影响
先导化合物的优化
前药设计
保持药物的基本结构，仅在某些官能团上作出一定的化学结构改变的 方法，称为化学结构修饰。如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物， 在体外没有或很少有活性，在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来 的药物而发挥药效时，则称原来的药物为母体药物（Parent drug），修饰 后得到的化合物为前体药物，简称前药（Prodrugs）。
以现有的药物作为先导化合物
2．通过药物的代谢研究发现先导化合物 选择药物的活化形式，或考虑可以避免代谢失活或毒化的结构来作
为先导物。例如，抗抑郁药物丙咪嗪和阿米替林的代谢物地昔帕明和去甲 替林，抗抑郁作用比原药强，且副作用小、生效快。
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
以现有的药物作为先导化合物
3．以现有的突破性药物作先导 “me-too”药物是指对已有药物的化学结构稍加改变，得到的与已有
药物结构非常相似的一类药物，活性更好或具有良好的药代动力学性质。 例如兰索拉唑及其他拉唑类药物的研究是以奥美拉唑为先导化合物，其活 性比奥美拉唑更强。
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物
组合化学（Combinational chemistry）的化合物构建通常是将一些基 本小分子，如氨基酸、核苷酸、单糖等通过化学或生物合成的手段装配成 不同的组合，由此得到大量具有结构多样性的化合物分子。
先导化合物的优化
生物电子等排替换
生物电子等排体（Bioisostere）是由化学电子等排体（Chemical isostere）演化而来的。生物电子等排体是指一些原子或基团因外围电子 数目相同或排列相似，而产生相似或拮抗的生物活性、并具有相似物理或 化学性质的分子或基团。
二、新药设计与开发
Drug design and development