第七章实验流行病学研究（★简答，选择）本章提纲实验性研究概述临床试验：概念，设计原则，研究方法现场实验和社区试验：概念，研究方法总结（优缺点，偏倚及其控制）✧第一节概述一、定义实验性研究Experimental study：又称干预实验，是指研究者根据研究目的，按照预先确定的研究方案将研究对象随机分配到试验组和对照组，对试验组人为地施加或者减少某种因素，然后追踪观察该因素的作用结果，比较和分析两组或多组人群的结局，从而判断干预措施的效果。
实验性研究原理示意图二、基本特点◆前瞻性研究从干预到效应Prospective◆随机分组控制偏倚Randomized◆均衡可比的对照组Controlled◆人为施加的干预措施（治疗某病的药物，疫苗）Interventional所有的实验流行病学研究都是队列研究，但不是所有的队列研究都是实验流行病学研究。
三、主要类型1.个体试验2.社区试验◆现场试验/人群预防性试验field trial:降低发病率/初级预防◆治疗性研究clinical trial:消除症状、防止复发、降低死亡率/二级预防◆社区性试验community (group) trial:从群体水平评价干预的效果✧第二节临床试验Clinical trial一、概述和目的◆临床试验又称治疗试验（therapeutic trial）◆用于评价临床治疗措施（药物或治疗方案）对病人的◆临床疗效评价是通过严谨的设计（Design）、精确的测量（Measurement），然后对疗效作出真实、客观的评价（Evaluation）◆研究主要内容: P atient, I ntervention, C omparison, O utcome（病人，干预，比较，结局）临床试验的主要用途◆新药临床试验◆不同药物或治疗方案的实际效果比较◆诊断研究◆病因学研究◆预后研究二、新药临床试验的分期《药品注册管理办法》◆Ⅰ期临床试验（phase Ⅰclinical trial）：10-30观察人体耐受程度和药物代谢动力学，确定安全剂量范围，以及副作用，为制定给药方案提供依据◆Ⅱ期临床试验（phase Ⅱclinical trial）：RCT，100-300◆Ⅲ期临床试验（phase Ⅲclinical trial）：◆Ⅳ期临床试验（phase Ⅳclinical trial）：临床试验研究的重要性◆动物实验的结果不能直接应用于人体◆需要对新药或者新治疗措的安全性和有效性进行科学评价，否则将可能导致严重的后果例如:20世纪50-60年代发生的反应停事件三、临床试验的设计原则◆真实验：随机对照实验randomized controlled trail◆类实验：无对照或未随机分组◎随机对照试验设计的原则★◆对照Control/Comparison group◆随机化Randomization◆盲法Blinding◆重复Repetition四、随机化对照试验的设计实施设计步骤◆明确研究目的，制订试验计划◆选择研究对象◆估计样本含量◆设立对照◆随机分组◆盲法的应用◆数据的整理与分析1、明确实验研究目的，制订试验计划2）明确实验对象的具体要求和来源3）明确规定研究因素和观察指标4）确定观察时间及资料收集方案5）制定完整的统计分析计划2、选择研究对象◆选择研究对象的主要原则：◆入选对象应能从试验中收益◆尽可能选择症状和体征明显的对象，较弱的效应可适当延长观察时间◆尽量不选择弱势/脆弱人群（妇女、儿童、囚犯等）◆尽量选择依从性高的对象3、估计样本含量样本含量决定因素◆试验组和对照组数值差异的大小◆指标的变异度σ◆检验的显著性水平（α）和检验效率（1-β）◆单侧还是双侧检验◆考虑失访(loss to follow up)，增加10～20％作为实际样本量◆根据研究需要，确定α和β的大小（α小，样本大）☑样本量的重要性◆样本量太小☐无法有效的随机分组，导致试验组和对照组可比性变差☐试验结果的区间值过大，精确度差☐结果把握度变低◆样本量太大☐增加不必要的工作量，浪费时间、人力、物力，提供过多而又无临床应用价值的信息4、设立对照：排除其他因素的影响◆安慰剂对照或阴性对照（限于研究那些目前尚无有效药物治疗方法的疾病，或在使用安慰剂期间，对病情和预后基本没有影响）placebo control / negative control◆标准对照或阳性对照（临床上最常用的一种对照方法，也称有效对照或积极对照）standard control / positive control◆交叉对照crossover control（随机方法将研究对象分为甲乙两组，甲组先用试验药，乙组先用对照药，然后再换过来，期间要间隔一段时间以消除治疗药物的滞留影响）◆互相对照mutual control（不设专门的对照组）◆自身对照self-control（比较用药前后体内某些指标的变化）5、随机分组★对照组和实验组在各方面都要均衡可比！对照组与实验组的基本条件要均衡可比两组成员的易感性要有可比性两组成员感染疾病的机会要可比两组发现病例的方法、诊断标准、措施等要一致对两组的调查应同样重视最好用“双盲法”处理实验组和对照组◎简单随机化Simple Randomization◎区组随机化Block Randomization-将试验对象按相近的条件分成若干区组，使每区组内差异最小，而区组间差异最大，然后-◎分层随机化Stratified Randomization6、盲法blinding 的应用概念：从而避免他们的行为和决定干扰试验结果目的：控制信息偏倚★种类：受试者、研究者、设计和资料分析者1、开放试验（open trial）2、单盲试验（single blind trial）3、双盲试验（double blind trial）4、三盲试验（triple blind trial）◎单盲临床试验single blind trial◆研究对象（病人）被盲，但观察者和资料收集分析者知道◆优点●避免来自研究对象的偏倚●有利于试验的安全性◆缺点●不可避免临床医师在考核疗效时的主观因素所导致的偏倚◎双盲临床试验double blind trial◆研究对象和观察者都不知道分组情况，不知道研究对象接收的处理措施◆比较复杂，实施有一定的困难◆注意点：不适用于危重病人制剂应防止破密保证安全性◎三盲临床试验triple blind trial◆托的人员或药物的制造者知道◎开放试验open trial◆研究对象和研究者均知道试验组和对照组的分组情况，试验公开进行◆多适用于有客观观察指标的试验，例如，改变生活习惯(包括饮食、锻炼、吸烟等)的干预效果的观察◆优点: 易于设计和实施，研究者了解分组情况，便于对研究对象及时作出处理◆缺点: 容易产生偏倚7、资料的收集、整理与分析1）资料收集病例报告表，case report form, CRF●按照试验方案设计，记录每一名受试者在试验过程中的数据设计，收集具有可靠性、完整性和可比性的资料●为防止出现偏倚，应进行全程质量控制2）资料整理•仔细核对资料•确定评价指标：有效率、治愈率、病死率、n年生存率等•注意不合格对象，不依从对象，失访对象处理•不依从noncompliance 处理◆意向性分析ITT分析intention-to-treat analysis按照原方案分组分析数据比较实验组（1+2）和对照组（3+4）- 较保守，低估真实效应- 对象经过随机分组，可比性好◆遵循研究方案分析PP分析perprotocol analysis分析实际遵循方案的2和3组，不分析1和4组◆接受干预措施分析按实际接受干预措施分析数据比较A治疗组（2+4）和B治疗组（1+3）3）资料分析与队列研究同理，比较治疗组和对照组的事件发生率，计算RR, AR等指标五、临床试验的偏倚及其控制★1、向均数回归（regression to the mean）•有些测试指标，如血压或其他生理指标，在初试时有些患者可以在异常水平（升高或降低），然而在没有干预的情况下，再次测试又回复到正常水平，这种现象称为向均数回归。
•可通过多次测量取平均值排除2、霍桑效应（Hawthorne effect）•社会学或管理学：由于受到额外的关注而引起绩效或努力上升的情况称为“霍桑效应”•医学：指某些病人因喜欢、迷信或厌恶某经治医生或医院而产生正负两方面的影响3、安慰剂效应（placebo effect）•安慰剂效应，是指在治疗中向病人提供安慰剂、由治疗的期望而造成的症状减轻或病情的好转，属于暗示效应•药物的安慰剂效应是通过服药者心理-生理的相互作用而产生效果的，既有加强药物生理效应的一面，又有削弱生理效应的一面•不仅是安慰剂，所有真实的药物也都具有不同程度的“安慰剂效应”4、失访(loss to follow-up)5、干扰和沾染(interference & contamination)干扰：指实验组额外地接受了与实验效应一致的其他处理措施，会扩大差异沾染：指对照组意外地接受了实验组的处理措施，会缩小差异✧第三节现场试验和社区试验常见现场试验和社区试验的设计类型◆随机对照试验：以个体为干预单位的随机分组的现场试验。
◆整群随机对照试验以整群为单位进行随机分组●容易实施●抽样误差大，样本量大◆类实验◆非随机试验如：整群干预◆无平行对照试验如：自身前后对照，历史对照✧第四节实验性研究的优缺点◆随机化分组，可比性好◆前瞻性研究，因果推断能力强◆有助于了解疾病的自然史，可获得一种干预与多个结局的关系◆涉及到医德/医学伦理的问题◆研究对象依从性不易把握，存在失访◆研究设计、实施要求高、控制严、难度大，费用较高◆受干预措施适用范围的约束，所选择的研究对象存在选择性，代表性不够，需考虑是否能外推——可比性与代表性的问题实验性研究设计与实施指南◆CONSORT指南试验报告统一标准CONsolidated Standard Of Reporting Trials主要适用于随机对照临床试验◆TREND指南非随机设计试验的声明Transparent REporting Nonrandomized Designs statement★总结●RCT is the Gold Standard（金标准）of study design●过程可归纳为DME:design + measurement + evaluation●研究围绕PICO展开：patients, intervention, comparison, outcome●★。