安全性-不良反应
• 常见的不良反应（>10%患者）： – 胃肠道：便秘、恶心、呕吐、口干 – 中枢神经系统：头晕、嗜睡、意识模糊
– 皮肤及附属物：瘙痒，敷贴处瘙痒，红斑（敷贴处反应）
– 全身症状：头痛 • 除了便秘以外，其他阿片类药物相关的不良反应会随时间减少
Norspan®Transdermal Patch Product Monograph. Mundipharma Pte Ltd. December 2009.
为了评价研发阶段BTDS的误用/滥用 发生率，对37个I期/IV期研究的 BTDS安全摘要数据进行了评价，结 果显示BTDS无误用滥用案例
处理贴剂（切割，刮，抓，做chicklets） 加热增加释放（加热垫，吹风机，加热，微波 ） 提取（贴剂提取后注射，放入茶中，煮沸） 总计
Experience of Abuse and Misuse of the Purdue/Mundipharma/NAPP Buprenorphine Transdermal System
阿片类药物的耐受性及成瘾性
丁丙诺啡不会导致阿片受体数量减少和功能下降。
阿片受体在激动剂长期作用下可出现脱敏(desensitization)、下调(down-regulation)和内 吞(internalization)。这是阿片类药（如吗啡、芬太尼）产生耐受和依赖的主要原因1。 研究表明，芬太尼和吗啡会导致阿片受体数量35％和9％，而同等量丁丙诺啡可使阿片受体 数量10％(P<0.05) 1。
大脑：血浆浓度比值高于吗啡，
效价较高)
Donna A. Volpe, et al. Uniform assessment and ranking of opioid Mu receptor binding constants for selected opioid drugs. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 59 (2011) 385–390
丁丙诺啡透皮贴剂滴定与换算
• 5mg丁丙诺啡透皮贴剂（释放速率：5μg/h，日剂量 0.12mg/d丁丙诺啡）根据研究证据显示： • 当量剂量≈30mg/d以下的吗啡 ；20mg/d以下羟考酮； 300mg/d以下曲马多；130~200mg/d可待因。 • 10mg丁丙诺啡透皮贴剂（释放速率：10μg/h，日剂量 0.24mg/d丁丙诺啡） • 当量剂量≈30~80mg/d吗啡；20~55mg/d羟考酮； 300~400mg/d曲马多；130~530mg/d可待因。 • 中国暂未有20mg剂型。根据当量剂量换算，替换使用于 原使用＞80mg吗啡的患者。
丁丙诺啡可最大化结合受体（88%-95%），高剂量下药效不再随 血药浓度增加而增加2,3。
成瘾性低的可能原因：活化ORL-1受体后抑制了对受体激动作用4
1. 2. 3. 4.
Zaki PA, et al. 2000. Ligand-induced changes in surface mu-opioid receptor number:relationship to G protein activation? J Pharmacol Exp Ther, 292:1127–34. Greenwald MK, et al. Effects of buprenorphine maintenance dose on mu-opioid receptor availability, plasma concentrations, and antagonist blockade in heroin-dependent volunteers. Neuropsychopharmacology. 2003 Nov;28(11):2000-9. Walsh SL, Eissenberg T. The clinical pharmacology of buprenorphine: extrapolating from the laboratory to the clinic. Drug Alcohol Depend. 2003 May 21;70(2 Suppl):S13-27. Lutfy K, Cowan A. Buprenorphine: a unique drug with complex pharmacology. Curr Neuropharmacol. 2004 Oct;2(4):395-402.
• 丁丙诺啡透皮贴剂在中国按第二类精神药品管理
安全性-长期使用
• 多数长期应用的患者表现出良好的耐受1，2，未出现意外的安全问题 – 平均用药时间：234天，范围：1-609天1 • 在应用超过84天的慢性背痛患者中，与羟考酮/对乙酰氨基酚相比有
很好的安全性3
• 耐受性良好，且在骨关节炎引起的慢性中到重度疼痛中，与曲马多 缓释片4疗效相当
丁丙诺啡成瘾性研究
戒断症状：丁丙诺啡停药后的戒断综合征较轻，因此与μ 受体完全 激动剂如吗啡相比，其发生药物滥用的潜在可能性会减少1 。 正在使用高剂量μ 受体激动剂的人（药物滥用者），丁丙诺啡可加 速戒断症状，而不会出现滥用者期望体验到的“欣快感”，并能够 对抗由原用药物引起的呼吸抑制。这也是丁丙诺啡常被作为治疗成 瘾的药物的原因2 动物实验：在大鼠、狗和恒河猴进行的研究发现，对于已经吗啡依 赖的动物，加用丁丙诺啡可引起戒断症状； 单用丁丙诺啡的动物，缓慢减停药物不会引起戒断症状。这些结果 提示，与吗啡相比，丁丙诺啡潜在的滥用可能性很小。
丁丙诺啡与阿片类药物
萌蒂（中国）制药有限公司医学部
阿片类药物的分型与作用
丁丙诺啡拮抗δ受体
沈庆，复旦大学药学院药化教研室，《阿片受体相互调节作用及药物发现与设计策略》
阿片类药物效能比较
阿片类药物效能多样性的探讨
药物结合阿片受
体亲和力比较：
• 从强到弱：
舒芬太尼 丁丙诺啡 吗啡 芬太尼 羟考酮 可待因 曲马多

阿片类药物效能多样性的探讨
除药物与阿片受体的亲和力外， 其它因素也影响药物的临床效能：
• 完全或部分激动剂 ( 完全激动剂 效价较高) • 次要药理学特性 ( 亲脂性高的药 物效价较高) • 通过血脑屏障的能力 (a. 哌啶类 { 如芬太尼类 } 亲脂性强于吗啡， 较易通过血脑屏障) (b. 羟考酮的
NCCN clinical practice guidelines in oncology.Adult cancer pain.2013：.32-34
阿片类呼吸抑制作用
阿片类呼吸抑制作用
• 丁丙诺啡是μ受体部分激动剂，其呼吸抑制等μ受体介导的 副作用有封顶效应1
• 丁丙诺啡静脉给药，在剂量0.05-0.6mg范围内，呼吸抑制 有天花板效应，且出现较迟，但镇痛无封顶效应2 • 其他完全激动剂如：芬太尼、吗啡、羟考酮等呼吸抑制无 封顶效应，会导致出现较严重的呼吸抑制。 • 地佐辛等激动-拮抗剂亦存在呼吸抑制封顶效应。
耐受性比较
Sittl et al （2005） a. 研究经皮芬太尼和经皮丁丙诺
啡的临床应用，发现经皮芬太
尼的每日均量随时间增加，而 经皮丁丙诺啡的用量增加不明
显。
b.
推荐老年人的慢性疼痛使用经
皮丁丙诺啡，因为其长效镇痛，
且不容易产生耐受。
Nalini Vadivelu, et al. Management of chronic pain in the elderly: focus on transdermal buprenorphine. Clinical Interventions in Aging 2008:3(3) 421–430
贴剂中提取丁丙诺啡
从丁丙诺啡透皮贴剂中提取丁丙诺啡的研究
•方法：使用10到50ml的下列溶剂：蒸馏水、自来水、0.026M NaOH溶液、醋、 丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯和乙醚对5-20mg的贴剂进行提取，室温下提取时
间为5分钟和1、2、8、18和24小时
•结果：
– 透皮系统非常有效地防止了从贴片中提取丁丙诺啡 – 温度、提取时间和溶剂体积不会提高提取率 – 用蒸馏水提取24小时，从20mg贴片中只提取了3.8%的丁丙诺啡。用0.026M NaOH溶液和醋 溶液的提取结果也很低 – 用有机溶剂提取2小时同样不明显，4-24小时提取后，只会有50%或者更多一些的提取率
1. 2.
Norspan IB. 2007. version:7 Rolley E. Johnson, Paul J. Fudala, Richard Payne. Buprenorphine: Considerations for Pain Management. Journal of Pain and Symptom Management 2005 Vol. 29 No. 3 March 297-326
1. Norspan IB. 2007. version:7 2. Dahan A, Yassen A, Romberg R, et al. Br J Anaesth.2006.96:627–32
丁丙诺啡的呼吸抑制封顶效应
丁丙诺啡引发呼吸抑 制有天花板效应，约 在4mg及更高时达到 最大呼吸抑制4次 /min，这种程度在临 床上不需要处理
1. 2. 3. 4.
Spyker DA, et al. J Am Geriatr Soc 2002;50(Suppl 4):S66. Johnson RE, et al. J Pain Symptom Manage 2005;29:297–326. Spyker DA, et al. Anaesthesiology 2001;95:Abstract A-826. Karlsson M, Berggren AC. Clin Ther 2009;31:503–513.
上市后丁丙诺啡透皮贴剂误用/滥用数据
• 自上市后患者累积暴露：14,972, 000 患者月 • 国际药物安全数据库BTDS误用/滥用发生率：