收稿日期：2013－04－28作者简介：朱磊（1987－），男（汉族），江苏泰州人，硕士研究生，E-mail ：qpalzm0523@ ；*通讯作者：王浦海（1956－），男（汉族），江苏南京人，研究员，硕士生导师，主要从事药物化学教学与研究，Tel ：（025）58139412，E-mail ：wangpuhai@hotmail．com 。
文章编号：1005－0108（2014）01－0031－03瑞替加滨的合成工艺改进朱磊1，王佳乐1，王浦海2*（1.南京工业大学药学院，江苏南京211816；2.南京工业大学江苏省药物研究所，江苏南京211816）摘要：目的改进抗癫痫药瑞替加滨的合成工艺。
方法以对硝基苯胺（2）为起始原料，首先与氯甲酸乙酯反应得到N -（4-硝基苯基）氨基甲酸乙酯（3），3经还原、氨基保护、硝化、脱保护制得N -（2-硝基-4-氨基苯基）氨基甲酸乙酯（6），6与对氟苯甲醛反应生成N -［2-硝基-4-（4-氟苯基亚甲基氨基）苯基］氨基甲酸乙酯（7），7不经分离直接以NaBH 4还原制得N -［2-硝基-4-（4-氟苯基甲基氨基）苯基］氨基甲酸乙酯（8），最后8经三氯化铁/水合肼还原制得抗癫痫药物瑞替加滨。
结果与结论目标化合物的结构经IＲ、1H-NMＲ、13C-NMＲ和HＲMS （ESI ）谱确证。
改进后的工艺操作简单，反应选择性高，成本低，利于工业化生产，总收率为62%（以对硝基苯胺计）。
关键词：瑞替加滨；抗癫痫药；工艺改进中图分类号：O626；Ｒ914.5文献标志码：A瑞替加滨（retigabine ，1）化学名为N -［2-氨基-4-（4-氟苯基甲基氨基）苯基］氨基甲酸乙酯，是由GlaxoSmithKline 和Valeant 制药公司研发的神经元钾离子通道开启剂，是一种全新作用机制的抗癫痫药。
该药于2011年3月在欧盟获准上市，2011年6月在美国获准上市，用于成人部分性癫痫发作的辅助治疗。
该药对耐药性部分癫痫的发作尤其有效，可明显降低发作频率，为临床抗癫痫治疗提供了新方法［1－2］。
本文作者对瑞替加滨的合成工艺进行改进。
1合成路线文献报道的瑞替加滨的合成方法主要有以下4种：1）以2-硝基-1，4-苯二胺为原料，与对氟苯甲醛反应后经过两次还原，再与氯甲酸乙酯反应制得瑞替加滨（二盐酸盐）［3－4］。
2）以2-硝基-5-氟苯胺为原料，与对氟苄胺反应后经还原反应，再与氯甲酸乙酯反应制得瑞替加滨（二盐酸盐）［3］。
3）以4-氟-1，2-二硝基苯为起始原料，与对氟苄胺反应制得4-（4-氟苯基甲基氨基）-1，2-二硝基苯，经还原、与焦碳酸二乙酯进行酰化制得瑞替加滨［5－6］。
4）以N -（4-氨基苯基）氨基甲酸乙酯为原料，经氨基保护、硝化、脱保护，与对氟苯甲醛反应制得N -［2-硝基-4-（4-氟苯基亚甲基氨基）苯基］氨基甲酸乙酯，再经过两次还原反应制得瑞替加滨（二盐酸盐，总收率为44%）［3］。
本文作者参考相关文献［3，7－8］，在文献［3］报道的方法基础上，以廉价易得的对硝基苯胺（2）为起始原料，经取代、还原、氨基保护、硝化、脱保护、加成消去、还原反应制得瑞替加滨（1），总收率约为62%（以对硝基苯胺计），合成路线见图1。
Figure 1The improved synthetic route to retigabine第24卷第1期2014年2月总117期中国药物化学杂志Chinese Journal of Medicinal ChemistryVol.24No.1p．31Feb.2014Sum 117Continued Figure1在由N-（2-硝基-4-氨基苯基）氨基甲酸乙酯（6）制备N-［2-硝基-4-（4-氟苯基甲基氨基）苯基］氨基甲酸乙酯（8）时，本工艺路线以无水乙醇作溶剂，6与对氟苯甲醛室温反应得到的产物7不经分离直接加入硼氢化钠进行还原制得化合物8（即一锅法）。
该方法改进了文献［3］中需要分离出7再还原得到8的步骤，收率为88%（文献［3］：收率63%）。
在制备中间体4和最后一步合成目标化合物1时，均采用三氯化铁/水合肼对硝基进行还原，替代了文献方法中的Ｒaney-Ni或Pd-C，从而使该反应收率提高、成本降低、操作简便、污染可控，并可以避免因催化氢化引起的脱苄基副反应的发生。
改进后的工艺路线反应选择性高、条件温和，适合工业化生产。
2合成实验熔点采用SGW X－4显微熔点仪测定（温度未经校正）；IＲ谱采用Nicolet S10傅立叶变换红外光谱仪测定；NMＲ谱采用Avaned AV－500型核磁共振波谱仪测定（CDCl3为溶剂，TMS为内标）；质谱采用Agilent LC/MS质谱仪测定。
对硝基苯胺由上海卓锐化工有限公司提供；氯甲酸乙酯由新沂市汇力精细化工有限公司提供；对氟苯甲醛由丹阳万隆化工有限公司提供。
所用试剂均为市售分析纯或化学纯试剂。
2.1N-（4-硝基苯基）氨基甲酸乙酯（3）的合成向250mL的三口瓶中依次加入对硝基苯胺13.81g（100mmol）、丙酮80mL，以及70mL碳酸氢钠水溶液（含碳酸氢钠8.40g），室温下缓慢滴加氯甲酸乙酯21.70g（200mmol），滴毕，于60ħ反应5h。
冷却至室温，析出大量固体，抽滤，水洗滤饼，干燥得类白色针状结晶（3）20.01g，收率95.2%，mp128.0 129.0ħ（文献［9］：mp129.0 130.0ħ）。
2.2N-（4-氨基苯基）氨基甲酸乙酯（4）的合成向250mL三口瓶中加入六水合三氯化铁0.81g（3.0mmol）、活性炭0.6g、无水乙醇100mL，搅拌均匀，加入8.41g（40.0mmol）化合物3，于80ħ缓慢滴加20mL含有质量分数80%水合肼10.0g（160mmol）的无水乙醇溶液，滴毕回流反应5h。
趁热过滤，滤液减压浓缩至干，剩余物用二氯甲烷-石油醚重结晶，得白色固体（4）7.05g，收率97.8%，mp74.0 75.0ħ（文献［10］：mp73.0 74.0ħ）。
1H-NMＲ（500MHz，CDCl3）δ：7.13（br d，J=6.5Hz，2H），6.63（d，J=8.6Hz，2H），6.41（s，1H），4.19（q，J=7.1Hz，2H），3.54（s，2H），1.28（t，J=7.1Hz，3H）。
IＲ（KBr）σ：3382，3329，3194，1689，1599，1231cm－1。
2.3N-［2-硝基-4-（邻苯二甲酰亚氨基）苯基］氨基甲酸乙酯（5）的合成向500mL三口瓶中加入6.31g（35.0mmol）化合物4、5.18g（35.0mmol）邻苯二甲酸酐、120mL冰乙酸，氮气保护下，于90ħ搅拌反应3h。
缓慢加入80mL含有2.65g（40.0mmol）发烟硝酸的冰乙酸溶液，于100ħ反应3h。
冷却至室温，析出亮黄色固体，抽滤，水洗滤饼，干燥后得亮黄色固体（5）10.60g，收率85.2%，mp214216ħ（文献［3］：收率84.4%，mp215216ħ）。
1H-NMＲ（500MHz，CDCl3）δ：9.89（s，1H），8.75（d，J=9.2Hz，1H），8.40（d，J=2.4Hz，1H），7.99 7.95（m，2H），7.84 7.82（m，2H），7.79（dd，J=9.2，2.4Hz，1H），4.30（q，J=7.1Hz，2H），1.37（t，J=7.1Hz，3H）。
IＲ（KBr）σ：3368，1775，1750，1731，1579，1521，1339，1221cm－1。
2.4N-（2-硝基-4-氨基苯基）氨基甲酸乙酯（6）的合成向250mL三口瓶中加入9.95g（28.0mmol）23中国药物化学杂志第24卷化合物5、120mL含有质量分数80%水合肼2.63g（42.0mmol）的无水乙醇溶液，回流反应6h。
冷却至室温，滤除沉淀，滤液减压浓缩至干，剩余物用乙醇重结晶，得暗红色结晶（6）5.94g，收率94.2%，mp105 107ħ（文献［3］：收率93.8%，mp105 107ħ）。
1H-NMＲ（500MHz，CDCl3）δ：9.36（s，1H），8.26（d，J=9.0Hz，1H），7.44（d，J= 2.8Hz，1H），6.97（dd，J=9.0，2.8Hz，1H），4.24（q，J=7.1Hz，2H），3.77（s，2H），1.33（t，J= 7.1Hz，3H）。
IＲ（KBr）σ：3452，3370，3233，1739，1577，1537，1329，1200cm－1。
2.5N-［2-硝基-4-（4-氟苯基甲基氨基）苯基］氨基甲酸乙酯（8）的合成向250mL三口瓶中加入5.63g（25.0mmol）化合物6、100mL无水乙醇，氮气保护下缓慢滴加对氟苯甲醛3.41g（27.5mmol），滴毕，30ħ反应5h。
分批加入硼氢化钠1.42g（37.5mmol），搅拌4h。
加入50mL水搅拌15min，减压蒸除乙醇，剩余反应液用50mL二氯甲烷萃取3次，萃取液浓缩至干，剩余物用乙醇重结晶，得红色固体（8）7.32g，收率为87.8%，mp85 87ħ（文献［3］：两步收率为63%，mp85 87ħ）。
2.6瑞替加滨（1）的合成在250mL三口瓶中加入0.41g（1.5mmol）六水合三氯化铁、0.3g活性炭、100mL无水乙醇，搅拌均匀，加入6.67g（20.0mmol）化合物8，于80ħ缓慢滴加20mL含有质量分数80%水合肼5.0g（80mmol）的无水乙醇溶液，滴毕，80ħ反应5h。
趁热抽滤，滤液减压浓缩至干，得化合物1粗品。
将粗品用异丙醇重结晶，得白色固体（1）5.74g，收率94.6%，mp140.0 141.0ħ（文献［3］：瑞替沙滨二盐酸盐的收率为89%）。
HＲMS（ESI）m/z：304.1445［M+H］+（计算值），304.1446［M+H］+（实测值）；326.1281［M+ Na］+（计算值），326.1285［M+Na］+（实测值）。
1H-NMＲ（500MHz，CDCl3）δ：7.28（dd，J=8.5，5.5Hz，2H），7.026.97（m，J=8.5Hz，2H），6.89（d，J=8.4Hz，1H），6.10（br s，1H），6.02（dd，J=8.4，2.5Hz，1H），5.96（d，J=2.5Hz，1H），4.21（s，2H），4.16（q，J=7.0Hz，2H），3.76（br s，3H），1.26（t，J=7.0Hz，3H）。
13C-NMＲ（125MHz，CDCl3）δ：162.0（d，1JC-F=243.5Hz），155.6，147.6，142.9，135.1（d，4JC-F=3.0Hz），128.9（d，3JC-F=8.0Hz），127.8，115.3（d，2JC-F=21.4Hz），114.0，104.3，100.6，61.3，47.6，14.5。