·专题笔谈·糖尿病肾病的诊断与治疗糖尿病肾病的发病情况及危害王德全　张秀英　(山东医科大学附属医院250012) 据WHO1997年报道,全世界已诊断的糖尿病患者目前约1.35亿,估计2025年将达到3.0亿。

在发达国家,特别是发展中国家,糖尿病发病率呈上升趋势。

目前,糖尿病是仅次于心血管病、肿瘤而居第三位的致死性疾病。

1　糖尿病肾病的发病情况自胰岛素应用以来,糖尿病患者因急性并发症(如酮症酸中毒)而死亡者已显著减少。

但随着糖尿病患者寿命的延长,慢性并发症已成为糖尿病患者的主要死因,其中糖尿病肾病所致尿毒症是主要死因之一。

据北京、天津糖尿病协作组调查,男、女糖尿病患者尿蛋白阳性率分别高达54.2%和55.2%。

尤其是青少年起病的1型糖尿病,糖尿病肾病是其主要死因。

A nder sen等对1364例1型糖尿病患者进行了长达25年的随访,39%发展为糖尿病肾病,发病率于糖尿病发病10年后迅速上升,20～30年最高,累积发病率约为40%～50%,随访结束时死亡者中的66%死于尿毒症。

成年起病的Ⅱ型糖尿病患者,其糖尿病肾病发病率为5%～10%,其合并糖尿病肾病的绝对数远超过1型糖尿病。

可见,必须高度重视糖尿病肾病的危害性。

2　糖尿病肾病的危害2.1　糖尿病肾病的自身危害　糖尿病引起的肾脏病变可累及肾血管、肾小球、肾小管和间质,其中糖尿病性肾小球硬化症是糖尿病特有的肾脏并发症,称为糖尿病肾病。

若在20岁以前确诊糖尿病,以后的20年内约50%患者发生糖尿病肾病,20年以上者几乎达100%。

糖尿病肾病起病隐袭,进展也较缓慢。

初期常无临床症状,蛋白尿也是间歇性的,易被忽视。

一旦出现持续性蛋白尿,则不可逆转,肾小球滤过率由代偿性升高降至正常水平,继以大约每月1m l/min的速度下降。

1～2年后出现高血压,血压升高加重尿蛋白的排泄,加速糖尿病肾病的进展,而肾脏病变本身又导致血压更为升高,形成恶性循环。

6～7年后血清肌酐上升,肾功能进行性减退。

一般来说,从尿蛋白到死于尿毒症平均为10年,尿蛋白>3.0g/d者多在6年内死亡。

2.2　糖尿病肾病的社会危害　糖尿病是一种终生性疾病,长期治疗对患者的生活及精神造成很大压力,昂贵的费用是患者家庭的巨大负担。

糖尿病肾病的发生和发展更加重了治疗的困难性,降低了生活质量。

据统计,由糖尿病肾病导致尿毒症者较非糖尿病者高17倍。

在美国,因肾功能衰竭而进行透析或肾移植治疗的患者中,由糖尿病引起者占25%～30%,是终末期肾病的最常见原因。

在欧州和日本,糖尿病肾病是接受肾移植的第2位原因。

糖尿病肾病患者进行血液透析治疗时常因血管病变而需多次造瘘,易形成空气栓塞,感染率亦由此升高。

Jacobs等报道欧州1098例维持性血液透析患者,其第1年存活率为67%,第2年存活率为49%,1型糖尿病患者的死亡率约为非糖尿病患者的2.5～3.0倍。

肾或胰—肾联合移植是目前治疗晚期糖尿病肾病最有效的办法。

自采用环孢霉素作为免疫抑制剂以来,肾移植的5年存活率明显升高,但糖尿病患者由于心、脑血管合并症和感染率升高,肾移植的5年存活率仍较非糖尿病者低10%。

且由于供体来源困难和经济等方面的原因,亦限制了应用。

糖尿病肾病的病理生理和病理杜兆鹏　谌贻璞　(北京中日友好医院100029) 糖尿病肾病(D N)是糖尿病的主要长期并发症之一,其发病机理复杂,遗传易感性和长期高血糖状态导致的一些细胞因子及(或)生长因子的增多等因素可能参与其病理生理的改变。

高血糖引起肾小球细胞外基质(ECM)生成增多,降解减少及ECM积聚导致的肾小球损伤,即为糖尿病肾病的病理生理和病理。

1　糖尿病肾病的病理生理1.1　高血糖损伤肾小球的途径　高血糖通过非酶促反应与游离的氨基等基团形成Schiff碱基,经过进一步重排、脱水形成高级糖化终末产物(A GE),它通过下列途径引起肾小球损伤。

A G E及糖化的低密度脂蛋白可使系膜细胞(M Sc)中的转化生长因子 (T GF- )、血小板源生长因子(P DG F)表达增多;高糖也可直接使M Sc等因有细胞产生T G F- 、PD GF以及碱性成纤维细胞生长因子(b-F G F)、血管内皮生长因子(VEG F)、生长激素(GH)/胰岛素样生长因子-1(I GF-1)等,高糖还可使M Sc产生过多的单核细胞趋化肽-1(M CP-1),使巨噬细胞(M )浸润到系膜区加重局部的炎症反应。

上述因子可通过自分泌、旁分泌及内分泌途径起作用,其中T GF- 和PD GF可能作为最后的共同介质,通过二酰基甘油—蛋白激酶C及蛋白酪氨酸激酶信息传递途径,使M Sc产生过多的Ⅳ型胶原、层粘蛋白、纤粘连蛋白等,引起ECM的积聚及肾小球硬化,而且也使近曲小管上皮细胞肥大及肾间质纤维化。

另外A G E、肾小球内高压、血管紧张素Ⅱ(AGⅡ)、内皮素(ET)和氧化的脂蛋白可增强上述细胞因子的表达及作用。

另外,A GE通过与肾小球ECM·37·1999年第39卷第6期山东医药的交联,减少其降解,也可损伤肾小球。

1.2　长期高血糖对肾脏的直接损伤　高血糖使肾小球滤过率、血浆灌流量和球内静水压增加,胰岛素治疗虽能使“三高”降低但不能达正常水平,可能与胰岛血糖素、GH/I GF-1、具有血管扩张作用的前列腺素、心房肽和一氧化氮等介质有关。

由于入球小动脉的过度扩张,无系统高血压的糖尿病病人也存在球内高压,轻度的系统高压可引起球内压力明显增高,通过低蛋白饮食和肾素血管紧张素转化酶抑制剂(A-CEI)降球内高压可减轻蛋白尿和肾小球损伤。

另外糖尿病病人常出现钠、水潴留及肾内肾素血管紧张素系统活性增高,易合并高血压,控制系统及球内高压对保护肾功能非常重要。

M Sc在高糖条件下通过醛糖还原酶生成过多的山梨糖醇,导致肾小球高滤过和蛋白质的产生,加重肾损害。

2　糖尿病肾病的病理2.1　肾小球 结节型肾小球硬化,即kimmest iel-Wilso n结节,见于25%以上的DN尸检病例。

其病变位于肾小球周边的毛细血管袢中央,HE和PA S染色呈均一的、分界明确分层交织的嗜酸性物质,推测该结节与肾小球毛细血管微血管瘤破裂及系膜裂解成有机片段后的修复性损伤有关,此改变在DN中具有特异性,常与弥漫性肾小球硬化并存。

弥漫型肾小球硬化表现为毛细血管壁增厚和系膜区扩张,但整个肾小球病变并非一致,75%的DN有此改变,无特异性,可单独出现或与结节型硬化并存。

渗出性改变可见位于肾小球毛细血管袢周边部分的内皮细胞与GBM之间的“纤维蛋白冠”和位于包曼氏囊基底膜与壁层上皮细胞之间的“肾小囊滴”,二者皆为均一的嗜伊红物质,形成机理不详,有人认为多于DN进展时出现。

2.2　肾血管　D N肾小球常伴有出、入球小动脉的显著玻璃样变,而高血压只有入球小动脉玻璃样变。

2.3　小管间质　小管间质可见一些非特异性改变如肾小管变性萎缩、间质可有炎症细胞浸润及晚期纤维化。

糖尿病肾病的诊断与分期向红丁　(北京协和医院100730)　糖尿病肾病早期,患者可无症状;而当发展到中、晚期,其治疗往往十分棘手。

因此,糖尿病肾病的早期诊断与分期甚为重要。

1　糖尿病肾病的诊断1.1　临床表现　糖尿病肾病的临床表现并不特异,而且出现较晚。

肾病早期可全无症状,当患者出现临床症状时,往往已进入糖尿病肾病的中期或晚期,而失去逆转的可能。

因此,糖尿病肾病的早期诊断不能依靠临床症状,必须依靠实验室检查。

1.2　蛋白尿　为糖尿病肾病诊断的可靠依据。

间断或者持续出现少量或者大量蛋白尿,特别是白蛋白尿,是诊断糖尿病肾病的主要依据。

临床的尿蛋白测定方法很多,其中用放射免疫法测定尿微量白蛋白是目前公认的糖尿病肾病最好指标。

由于留尿方法不同,主要有24小时法、夜间8小时法及晨尿法等。

24小时尿法能反映全天尿白蛋白总量;8小时尿法所受影响因素较少,较为稳定;而晨尿法较为简单。

观测时应将尿白蛋白浓度折算为每分钟排泄量( g/min),因为尿蛋白浓度受尿量的影响较大。

尿蛋白量可有波动,糖尿病肾病早期尤其是如此,所以,至少连测3次,可用3次测定的平均值来判断糖尿病肾病的程度。

在评价测定结果时,还应注意排除高血糖、高血压、泌尿系感染、糖尿病酮症酸中毒、心力衰竭和其它肾脏疾病的影响。

如没有条件进行尿微量白蛋白测定,也可用24小时尿白蛋白或者尿总蛋白测定来代替,如24小时尿白蛋白300mg或者尿总蛋白500mg,即相当于微量白蛋白200 g/min,以此类推。

除了尿白蛋白外,其它尿蛋白测定也有一定意义,包括尿 1微球蛋白、 2微球蛋白、转铁蛋白、视黄蛋白、纤维连接蛋白、Ⅳ型胶原、尿N-甲基- -葡萄糖胺酶(NA G)以及尿同种淀粉酶等。

但这些蛋白在糖尿病肾病诊断中的价值还有待于验证。

1.3　血肌酐(Cr)、尿素氮(BU N)和肾小球滤过率(GF R)　氮质血症的出现,尤其是血肌酐水平的升高,是肾功能不全的诊断依据。

但对糖尿病肾病早期,此项指标不够敏感。

G FR的降低,是肾功能损害的重要指标,其水平对了解糖尿病肾病的严重程度很有价值。

也有人测定患者的肾血流量、滤过分数或者肾图来了解其肾脏功能的。

1.4　影像学检查和肾穿刺　用超声波或静脉肾盂造影检查可了解患者肾脏的大小。

有人发现,1型糖尿病患者早期肾脏有增生肥大趋势。

肾脏穿刺活检则能更确切地了解患者肾脏的病理改变及其严重程度。

糖尿病肾病的组织病理学改变主要包括系膜区基质积聚增多,以及肾小球系膜增厚而引起的肾小球硬化。

但肾活检为有创性检查,使其在临床使用上受到一定限制。

1.6　其他检查　如视网膜病变、心血管功能以及神经功能的检查结果等,也有一定的参考价值。

其中视网膜病变与糖尿病肾病的相关性较好。

2　分期根据临床及实验室检查结果,对糖尿病肾病进行分期,对其诊治很有意义。

目前多采用M og ensen的建议,分为五期:Ⅰ期是肾脏功能的代偿期;Ⅱ期患者肾脏已有病理改变,但临床检查尚不能发现异常;Ⅲ期为早期肾病期,以尿白蛋白轻度升高(20～200 g/ min)为特征,此期肾病在有效干预治疗后可完全逆转;Ⅳ期为临床肾病期,表现为持续进行性蛋白尿(>200 g/min),已难于完全逆转;Ⅴ期为糖尿病肾病发展的终末阶段,以肌酐升高为特征性改变。

按北京协和医院肾科的标准,血肌酐>2mg/dl为肾功能不全,>8mg/dl为尿毒症。

有人认为2型糖尿病患者发病初期不存在肾脏体积增大和G FR增加的现象,因而主张将1型糖尿病肾病分为五期,而2型糖尿病肾病仅分为四期。

糖尿病肾病分期见表1。

·38·1999年第39卷第6期山东医药。