失活。 ➢ 丙磺舒、阿司匹林等+青霉素→竞争肾脏分泌通道
→青霉素血药浓度增加。 ➢ 盐酸普鲁卡因+青霉素→白色结晶。 ➢ NA、酚妥拉明+青霉素→混浊、降效、失效。 ➢ 细胞色素C+青霉素→分解、失效。
（二）头孢菌素类：抗菌谱广,作用强，毒性低， 耐青霉素酶，过敏反应低。
➢ 第一代：注射剂:头孢噻吩(先锋Ⅰ）头孢唑啉(先 锋Ⅴ)，口服剂:头孢氨苄(先锋Ⅳ)，头孢拉定(先 锋Ⅵ)等
➢ -内酰胺类:是结构中含有-内酰胺环的抗菌素， 青霉素（penicillin，PC）和头孢菌素 （cephalosporines, CS）是这类药物的代表。 青霉素是第一个用于临床的抗生素，发现于 1928年；1945年发现了头孢菌素；60及70年代， 分别发展了半合成PC和CS类抗生素。1976年 日本藤泽公司发现诺卡杀菌素;英国Beecham公 司发现克拉维酸1978年美国Merck公司发现硫 霉素。
二、抗菌药物的滥用及耐药问题
中国是世界上滥用抗菌药物最为严重的国家之一， 由此造成的细菌耐药性问题尤为突出，抗菌药是国 内耗量最大的药物：
抗菌药占门诊处方量的24%以上 ，比例最大。 住院患者79％应用了1种或1种以上抗菌药，而
根据药敏实验选择的只占14％ 。
住院患者 的大处 方中79 ％含有 抗菌药。
➢改变抗生素发挥作用的靶蛋白结构
✓ 改变靶蛋白与抗生素的亲和力 ✓ 增加靶蛋白数目 ✓ 产生敏感菌所没有的新的靶蛋白 ➢ 细胞膜屏障与主动流出机制 ✓ 改变细菌外膜孔蛋白的组成和数量改变通透性 ✓ 细菌体内存在多种主动排出系统（氯、大环、喹、
四、 β-内酰胺） ➢ 改变叶酸代谢途径
§3 -内酰胺类抗生素
抗感染药物优秀课件
§1 概 述
➢ 一、发展历史 ➢ 磺胺类(百浪多息) 20世纪30年代，磺胺
类药物的发现，开创了化学治疗的新纪 元，使死亡率很高的细菌性传染疾病得 到控制。 ➢ 1928年弗莱明发明青霉素，1941年上市， 标志着人类进入抗生素时代
1928年弗莱明发明青霉素，1941年上市， 标志着人类进入抗生素时代源自较稳定 ++
三代 + +++ 厌氧菌 稳定 ± t1/2长
铜绿假单胞菌
分布广
四代 +++ +++ 高度稳定 - t1/2长
【不良反应】
用药期间饮酒或用含乙醇药 物，发生恶心、呕吐、胃痛
水解酶：β内酰胺酶 钝化酶：乙酰、磷酸转移酶
❖ 降低膜的通透性，使药物不能到达其作靶位
❖ 靶位结构的改变
❖ 改变代谢途径 ❖ 增强细胞膜屏蔽和药物主动外排系统活性
➢灭活酶改变抗生素的结构 1.β-内酰胺酶 ✓ PRSP 耐青霉素肺炎链球菌 ✓ MRSA 耐甲氧西林金葡菌 ✓ AmpC (头孢菌素酶) 多重耐药G-杆菌 ✓ ESBLs(广谱-内酰胺酶)耐第三代头孢G-杆菌 ✓ 金属酶 耐碳青酶烯类部分G-杆菌 2.钝化酶 ✓ 氨基糖苷类钝化酶:乙酰、 磷酸 核苷转移酶 ✓ 氯霉素钝化酶:乙酰基转移酶 ✓ 红霉素钝化酶:酯酶Ⅰ 酯酶Ⅱ ✓ 林可霉素钝化酶:核苷酸转移酶
我国每年有8万人直接或间接死于抗生素滥用。
❖细菌的耐药机制
* 抗药性（耐药性）指细菌与药物多次接触后， 对药物敏感性下降甚至消失。
固有耐药性：是细菌基因决定的,具有遗传 特征。
获得耐药性：后天获得耐药基因。由基因 突变或质粒重新组合而获得 耐药，质粒产生的。
❖病原体产生耐药性的机制
❖ 产生灭活酶
青霉素
窄谱青霉素: 青霉素G 耐酶青霉素: 甲氧西林 广谱青霉素: 阿莫西林、氨苄西林 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素: 梭苄西林
抗G-杆菌青霉素: 美西林
第一代: 头孢氨苄
分 头胞菌素 第二代: 头胞呋辛
类
第三代: 头胞哌酮
第四代: 头胞匹罗
其他:青霉烯类、头霉素类、氧头胞烯类、单环β内酰胺类
β-内酰胺酶抑制剂：棒酸、舒巴坦
β-内酰胺类抗生素的复方制剂
(一)青霉素类
1.青霉素G
➢ 特点:Penicillin G为有机酸，常用钠或钾盐,干 燥粉末在室温中稳定，易溶于水，但其水溶液 不稳定,在室温中放置24小时大部分降解失效， 而且可产生具有抗原性的降解产物，故用时宜 新鲜配置。
✓ Penicillin G遇酸、碱、醇、维生素B族和维生 素C、重金属离子及氧化剂易被破坏，应避免 配伍使用。
➢ 产生耐药性、二重感染
➢ 出现新的感染或已控制感染 “死灰复燃”
新出现或“卷土重来”的感染
HIV/AIDS、新型肝炎、疯牛病… 肺结核、鼠疫、霍乱、黄热病、登革热… MRSA和MRSE、耐万古霉素肠球菌、多重耐药 结核菌、肺炎链球菌… 非典型性肺炎、马尔堡病毒…
美国因细菌耐药增加医疗费用超过40亿美元
➢ 1944年链霉素问世，用于结核病治疗。目前氨 基苷类有10余个品种。
➢ 1952年红霉素问世，近年来新大环内酯类有新 发展。
➢ 60～70年代以来， β-内酰胺及喹诺酮类开发和 应用，抗菌药物“大爆发”。目前投入市场超 过200种。
抗生素：万用灵药？
➢ 随着时间的流逝，青霉素似乎 变得不再那么强大
回扣高， 医生都抢 着开！
滥用误区
✓ 抗菌药＝消炎退热药 ✓ 抗菌药预防所有感染 ✓ 新、贵品种的疗效优于老、廉品种 ✓ 一种抗菌药物即可达到药效的却用2～3种 ✓ 口服抗菌药物可达到效果的却用静脉注射
Result of antibiotic abuse
耐药性
二重感染
滥用
过敏反应
感染未有效控制反而加重
➢ 第二代：注射剂:头孢呋辛 头孢孟多，头孢替安; 口服剂:头孢克洛
➢ 第三代：注射:头孢哌酮(先锋必)，头孢曲松，头 孢噻肟, 头孢他啶; 口服:头孢地尼
➢ 第四代：注射剂:头孢匹罗，头孢吡肟，头孢利定
❖头孢菌素类特点比较表
药物 G+ G-
酶 肾毒性 PK特点
一代 +++ +
不稳定 +++
二代 ++ ++ 厌氧菌
✓ Penicillin G口服易被胃酸和消化酶破坏;肌注 吸收快而完全，分布于全身各部位,炎症时也 可进入脑脊液,几乎全部以原形经肾排泄，半 衰期约0.5～1小时。
【药物相互作用】
➢ 四环素、红霉素等速效抑菌药+青霉素→拮抗。 ➢ 氨基苷类抗生素+青霉素→协同作用。 ➢ 碳酸氢钠、氨茶碱+青霉素→注射液pH＞8→水解