7/3,980（0.18） 10/2,634（0.38） 5/2,895（0.17）
1.45（0.88-2.39） 1.65（0.74-3.68） 1.33（0.80-2.21） 1.43（1.03-1.98）
2.40（1.17-4.91） 1.20（0.52-2.78） 0.80（0.17-3.86）
EXAMINE方案设计满足FDA的强化型临床试验设计要求
FDA 2012年《支持人用药物及生物制剂获批的强化型 临床试验设计指导原则草案》指出： ……可选择终点事件发生风险更高的患者，有利于增强
组间的绝对差异
EXAMINE研究选取的是ACS后15-90天的患者，如果未得到 很好的控制，患者极有可能再发生CV事件
1. An Y, et al. Diabetes Care 2015,38(7):1365-1371. 2. CDS. 中国成人2 型糖尿病患者动脉粥样硬化性脑心血管疾病分级预防指南. 中华内分泌代谢杂志 2016,32(7):540-545.
动脉粥样硬化处于心血管事件链的起始端， 最终导致冠心病等严重心血管疾病
阿格列汀
利格列汀
CARMELINA
2018
TECOS
2015
西格列汀
2013
1. White WB, et al. N Engl J Med 2013,369(14):1327-1335；2. Scirica, et al. N Engl J Med 2013,369:1317-1326； 3. Green JB, et al. N Engl J Med 2015,373(3):232-242；4. Rosenstock J, et al. JAMA 2019,321(1):69-79.
心血管事件链1
1. Dzau V, et al. Am Heart J 1991,121(4 Pt 1):1244-1263. 2. 成君, 等. 心血管病危险因素与10年后颈动脉粥样硬化的关系. 中华内科杂志 2006,45(3):206-209.
• 动脉粥样硬化的发生发展最终可 导致冠心病、脑卒中等严重心脑 血管疾病
DREAM ADOPT
总体 心血管死亡 小型研究汇总
DREAM ADOPT
44/10,285（0.43） 15/2,635（0.57） 27/1,456（1.85）
22/6,106（0.36） 9/2,634（0.34） 41/2,895（1.42）
25/6,845（0.36） 12/2,635
2/1,456（0.14）
CVD危险因素 & 已有CVD的患者2 艾塞那肽 EXSCEL (n=14752) CVD危险因素 & 已有CVD的患者1
阿格列汀 EXAMINE
(n=5380) ACS后 15-90天 1
利司那肽ELIXA(n=6068) ACS后 180天 1
利拉鲁肽 LEADER (n=9340) CVD危险因素 & 已有CVD的患者1
降糖“心”势力
——细谈阿格列汀心血管安全性
4M编号：SACN.DPP.19.05.5584，本材料有效期至2020年12月3日 该信息仅作医学和科研参考，赛诺菲不建议以任何与所批准的处方信息不符的方式使用本品。本材料仅供医疗卫生专业人士使用。
目录
1
为什么要关注心血管安全性？
2
与众不同的心血管结局研究
ACS患者究竟有多高危？
FDA, Guidance for Industry:Enrichment Strategies for Clinical Trials to Support Approval of Human Drugs and Biological Products
糖尿病伴发ACS患者死亡率高
0.15 0.22 0.27 0.03
0.02 0.67 0.78
总体
1.64（0.98-2.74）
0.06
➢ 罗格列酮治疗与患者心肌梗死风险增加的相关性具有统计学意义 ➢ 罗格列酮治疗与患者心血管死亡风险增加的相关性达到统计学临界值
2008年，FDA要求2型糖尿病治疗药物必须具备良好的心血管安全性
/ 冠心冠病心病 / 卒中
癌症
肾衰
其它#
23.6%
22.7%
13.3%
男性
15.5%
24.9%
47.5%
19.8%
28.7%
17.8%
女性
21.0% 12.7%
49.7%
男性新诊断糖尿病患者中 不同死亡原因所占比例
女性新诊断糖尿病患者中 不同死亡原因所占比例
*CVD为动脉粥样硬化性血管疾病，包括冠心病（CHD）、卒中；#其它原因死亡包括：感染、慢性阻塞性肺病、肝硬化等
➢ FDA 2008年《治疗2型糖尿病新药的 心血管风险评价指导原则》，要求2型 糖尿病治疗药物进行心血管风险审 查，必须具有良好的心血管安全性， 审查研究必须满足：
a. 以心血管事件作为独立的主要临床终点 b. 随机，双盲，安慰剂对照的大样本研究 c. 所有终点事件通过独立审评确认
FDA. Guidance for Industry: Diabetes Mellitus — Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes. 2008. /downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf
长度与受试者人数成比例
1. Cefalu WT, et al. Diabetes Care 2018,41(1):14-31；2. Rosenstock J, et al. JAMA 2019,321(1):69-79；3. Wiviott SD, et al. N Engl J Med 2019,380(4):347-357.
索玛鲁肽 *(n=3297)，CVD危险因 SUSTAIN-6* 素&已有CVD的患者1
达格列净 DECLARE (n=17160) CVD危险因素 & 已有CVD的患者3
恩格列净EMPA-REG(n=7020) CVD危险因素&已有CVD的患者1
坎格列净 CANVAS (n=10124) CVD危险因素 & 已有CVD的患者1
1年死亡率：
糖尿病伴ACS患者平均死亡率 11.2% 糖尿病伴STEMI患者平均死亡率 13.2% 糖尿病伴UA/NSTEMI患者平均死亡率 7.2%
EXAMINE是在极高危CVD患者中进行的CVOT研究
中高危
高危
很高危
极高危
CVD 危险因素
稳定的 CAD-CVD
ACS后
ACS后+DM
沙格列汀 SAVOR-TIMI53 (n=16492) CVD危险因素 & 已有CVD的患者 1
西格列汀 TECOS (n=14671) 已有CVD的患者 1
利格列汀 CARMELINA (n=6979)
2007年荟萃研究，罗格列酮可能增加2型糖尿病患者心血管风险
Nissen SE, et al. N Engl J Med 2007,156:2457-2471.
该荟萃分析共纳入包括27,843名受试者在内的42项RCT研究
研究
罗格列酮组
对照组
事件数/总人数（%）
风险比
（95% CI）
P值
心肌梗死 小型研究汇总
脂质聚积↑
细胞凋亡↑
平滑肌细胞 迁移↑ 增殖↑
胶原合成↑
内皮细胞 一氧化氮合酶↓、NO↓ 血管细胞粘附分子/细胞
间粘附分子↑
血管受损
动脉粥样硬化2
1. 温婷, 等. 糖尿病与动脉粥样硬化相关机制的研究. 中华临床医师杂志 2016;10(7):999-1002. 2. Zeadin MG, et al. Can J Diabetes 2013,37(5):345-350.
这是一项针对62,036*名发生ACS的患者中存在糖尿病的亚组人群进行的分析，研究显示： 糖尿病伴发ACS患者的死亡率很高，30天死亡率高达6.4%，一年死亡率高达11.2%
8.5%
5.4% 2.1% 1.1%
13.2%
8.1% 7.2%
3.1%
30天死亡率：
糖尿病伴ACS患者平均死亡率 6.4% 糖尿病伴STEMI患者平均死亡率 8.5% 糖尿病伴UA/NSTEMI患者平均死亡率 2.1%
• 应尽早采取治疗措施，延缓甚至 逆转动脉粥样硬化，减少对器官 和功能的损害2
2型糖尿病可通过多种机制加速动脉粥样硬化进程
2型糖尿病与动脉粥样硬化都是慢性炎症性疾病，二者的共同特性是长期处于慢性炎症状态1
内质网应激
血脂紊乱 肥胖
T2DM
高血糖 氧化应激
胰岛素抵抗
自由脂肪酸↑ +炎症性细胞因子
巨噬/泡沫细胞 炎症细胞因子↑
FDA要求降糖药上市前需评估心血管安全性 且人群选择心血管事件风险较高的患者
FDA 2008年《治疗2型糖尿病新药的心血管 风险评价指导原则》指出： ……研究应纳入心血管事件风险较高的患 者，因为这一人群接受降糖药物治疗的可能 性很高，他们比相对年轻，相对健康的患者 更适合评估药物的总体安全性
FDA. Guidance for Industry: Diabetes Mellitus — Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes. 2008. /downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf