Zn/HCl
OCH3 OCH3
药 米
H3CO N
N
库
H3CO 5'-Methoxylaudanosine
氯
母核的 铵
Cl
构建 的
O Mivacurium chloride
合
成
分子对称法的局限
绝大多数的药物分子并不具有对称性或存在对称 因素
具有对称性的药物分子的路线设计并不一定采用 分子对称法
如果说Woodward 一生奋斗的成就是将有机合成 作为一种艺术展现在世人面前，那么Corey 则是将 有机合成从艺术转变成为科学的一个关键人物。他 的逆合成分析是现代有机合成化学的重要基石，推 动了20世纪70年代以来整个有机合成领域的蓬勃发 展。
1990年诺贝尔化学奖
逆合成分析法的基本概念
切断：目标分子有化学键键被打断，形成碎片
如：C－O、 C－S 、C－N键等。
(1) (2) (3)
N
H2N
SO2 N
N
H
药物合成中常见的易拆键合点
1 碳杂键或杂环中杂原子所在位置的碳原子及杂原子； 2 季碳原子及叔碳原子，以及少数仲碳原子； 3 对称分子中的键合原子； 4 不饱和键，包括所在的碳原子及杂原子； 5 共轭体系中的碳原子或杂原子； 6 α活性氢所在的碳原子； 7 杂原子共轭体系远端所在的邻近碳原子； 8 羰基化合物及其衍生物； 9 炔羰化合物； 10 烯醇、烯酮及烯腈化合物； 11 醚及环醚化合物与过氧化物； 12 内酯及内酰胺类化合物；
逆合成分析 与 “合成树”
博 舒 替 尼 的 逆 合 成 分 析
博舒替尼的合成路线
路线优缺点分析：反应条件较苛刻
博舒替尼的合成路线2
路线优缺点分析：反应原料易得，条件温和， 工业化前景较好
（二）逆合成分析法的关键环节与常用策略 切断位点的选择是决定合成路劣的关键环节 “能合才能分”---要以化学反应为依据 具体实施时常以目标物分子的结构剖析为基础
促凝血药氨甲环酸的逆合成分析
H2NH2C H
H
NC
COOH
Cl COOCH3
COOCH3
Cl
O
+
OCH3
利用Diels-Alder反应构建六元环
益康唑的逆合成分析
Cl
两种切断方 式；
Cl
相同的3个 片段；
a O
Cl
N N
a Cl
Cl
O Cl
b N
N
组合方式和 次序不同
哪种更优？
Cl
b Cl
HN N
第二章
药物合成工艺路线的 设计和选择
学习目标
1. 掌握 药物合成工艺路线设计的主要方 法——逆合成分析法与模拟类推法。
2．熟悉 药物合成工艺路线的评价标准和选 择方法。
3．了解 药物合成路线设计的相关基本知识 和知识产权保护等内容。
第一节 概述 第二节 工艺路线的设计 第三节 工艺路线的评价与选择
这与化学合成的实际过程刚好相反，因此被称为 “逆”合成
逆合成分析过程
Z
Y
目标分子
X
....
A
中间体
起始原料
化学合成过程
A
B
起始原料
C
....
中间体
Z 目标分子
逆合成分析法的起源
托品酮的合成
Mannich 反应
Robinson-Schopf反应
逆合成分析法的创立
• 追溯求源法(逆合成分析法)—E.J.Corey1964 年创立
根据目标分子不同的结构特征，有不同的设计 方法。
常见的药物合成路线设计方法
1.逆合成分析法（追溯求源法） 2.模拟类推法
……
一、 逆合成分析法
（一）逆合成分析法的基本概念与主要方法 （二）逆合成分析法的关键环节与常用策略 （三）利用分子对称性进行逆合成分析的方法与策略 （四）逆合成分析法在半合成路线设计中的应用 （五）逆合成分析法在手性药物合成路线设计中的应用
权宜路线：小量制备，较短时间得到合格样品 优化路线：具有明确的工业化价值
新药研发及上市的历程
确定靶标或 先导化合物
药物正式生产 化学工艺的改进
………
供筛选化合物
“苗头”化合物
研究中新药 IND
试制新药
分子或细胞 水平筛选
临床前研究
ⅠⅡⅢ期 临床研究
mg级样品量
g级样品量
g级或kg样品量
权宜路线
优化路线
2）如果没有合成路线的报道，则只能自行设计。 如果有，则优选一条或若干条技术先进、操作条
件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来 源的技术路线；
3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路 线的对比）；
4 ）必要的时候通过具体的实验来确定和验证优化的 路线。
第一节 概述 第二节 工艺路线的设计 第三节 工艺路线的评价与选择
a
b
H
N
Cl
COCC N
H2
H2 Cl
H
N
Cl
COCC N
H2
H2 Cl
Cl
Cl
b
a
H
N
H
N
Cl
+ CH2Cl
HO C C N H2 Cl
Cl
+ C O
H2
C
CH2Cl Cl
HN
Cl
H
HO C CH2Cl
N
Cl + HN
Cl
Cl
Cl H
HO C CH2Cl Cl
CH2Cl +
Cl 2-35
官能团的引入、转化
HCl H3CO
CH3 OH
O
拆分
从合成的角度出发考虑 反合成转化的几个基本原则
1 先拆分C—X键；X: O, N, S, P…
2 C—C键拆分时优先拆分： a 分子的中间部分以获得汇聚式的合成； b 分子中的分叉点； c 分子中的环键结合处；
3 先安排反应产率高或反应成功把握大的转 化。如需手性拆分，则尽量安排在早期。
基本策略
双分子拼合途径
对称性双重缩合途径
双分子拼合途径
川芎嗪的合成
NH2
H3C
CH3
O
H
NH2 H3C
CH3
-H2O
OH
H3C H3C
N N H
CH3 [O] H3C
CH3
H3C
N N
CH3 CH3
对称性双重缩合途径
肌安松的合成
C2H5 Fe/H+ Br
C2H5
C2H5
HNO3
NO2
C2H5
C2H5
优化路线是本门课程研究的重点
优化路线的研究对象
1. 即将上市的新药 2. 专利即将到期的药物 3. 产量大，应用广泛的药物
优化路线的特征
质量可靠、经济有效、过程安全、环境友好 药品质量要求：
有效性、安全性、稳定性、均一性
优化路线的其它要求
生产成本： 括原辅料价格、能源消耗、人力成本、管理成 本和设备投入等---综合成本
+
O Cl
Cl
(2-32) Cl
HO
Cl + Cl
N N
HO Cl
Cl
Cl
+ HN N
Cl
HO Cl
Cl
+ Cl
Cl
Cl (2-31)
应用倒推法设计工艺路线时，若出现两个或两个以上的连
接部位的形成顺序时,即各接合点的单元反应顺序可以有
不同的安排顺序时,不仅需从理论上合理分析，而且必要
时还需通过实验研究加以比较选定。
化学药物的合成工艺路线是化学制药工业的基础
不管是全合成还是半合成，都离不开有机化学及 相关知识，这是学好本门课程及从事本行业最 重要的理论基础。
推荐学习及参考书籍：
邢其毅等编《有机化学》上下册 闻韧编《药物合成反应》 黄宪编《新编有机合成化学》
权宜路线与优化路线
一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种 合成途径。
H HO C CH2Cl
Cl
Cl 2-35
O
CH2Cl
Cl
Cl
Cl
+
Cl
O ClC CH2Cl
NO2 Fe,HCl
NO2
NH2 重 氮化 NH2
Cl Cl
（三）利用分子对称性进行逆合成分析的方法与策略
分子对称性是指分子的几何图形的对称性
分子对称法：利用分子对称性，选择合适的位 点进行切断， 使两个（或几个）合成子对应于同一个合成等 价物， 或使一个（或几个）合成子对应于具有分子对 称性的合成等价物， 可设计出简捷、高效的合成路线。
EHS 环境 Environment、健康Health、安全Safety
权宜路线和优化路线的区别
后者是工艺路线研究的重点
药物合成路线确定时的情况： 1. 合成工艺路线的设计--无现成的工艺路线 2. 合成工艺路线的选择--有多条工艺路线
确定药物的生产工艺路线的步骤
1）必须先对目标化合物或类似的化合物进行国内 外文献资料的调查和研究工作；
O N
H
N H
黄鸣龙还原反应
OCH3
H3CO
OCH3
OCH3
H3CO
OCH3
H3CO H3CO
短 H
O
H3CO
效 NH2 H3CO 肌 H3CO +
NOCH3
O
CHOC3H3
165-190℃
80%
对称性？母核？侧链？连接方式？易拆松键？ COOH
H3CO H3CO
H