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异种移植ppt


人们在70~80年代相继进行了猩猩对人肝移植,狒狒、 猩猩对人的心脏移植,但结果均未获长期存活。 随着环孢素而来的同种移植巨浪几乎完全将异种移植 淹没。
由于同种移植的飞速发展,供体缺乏的矛盾日益突 出,停顿多年后,异种移植又于1992年重新开始。 活动性乙肝被认为是同种肝移植的禁忌征,Starzl 认为狒狒肝对乙肝病毒不易感,从而为该类患者进行了 狒狒肝异种移植治疗,术后使用FK506、泼尼松、环磷酰 胺及前列腺素,但第一例患者术后70天死于由真菌感染 引起的脑出血,尸检未发现狒狒肝有肝炎样损害。第二 例患者术后26日死于腹膜炎和败血症。第三例患者为自 身免疫性肝炎,肝昏迷脑水肿。行猪异种肝移植作为暂 时过渡,手术非常成功,肝有功能并产生胆汁,脑压及 凝血机制恢复正常,但术后第三日因脑压回升,在同种 供肝移植前死去。
但60年代的异种移植研究取得了两个进展: 首先Kisseyer-Nielson等报道,1例同种移植因发生 “超急性排斥”而失败,研究者认为与受者血液中存在着 抗供体抗体有关; 第二是Perper与Najarian发现异种移植两种根本不 同的后果。种系关系较近的移植如羊和山羊、黑猩猩和人, 移植物在发生排斥反应前可行使一段时间的功能,类似于 同种排斥反应。而种系关系较远的异种移植如狗和猪、猪 和人,其结果则完全不一样,这种异种移植因发生超急排 斥反应而失败。
1970年,Calne根据对异种移植的观察,首次提出异 种移植的协调性和不协调性概念。 异种移植种系组配中,不产生超急性排斥的属于“协 调性”(Concordant)反应,这种移植供受体间进化关系 较近,存活以日为计,类似于第一次同种移植排斥,如猩 猩给人,狗与狼、大鼠与小鼠之间均属此类; 产生超急性排斥的属于“不协调性”(discordant) 反应,该种移植供受体间进化关系较远,排斥以分成小时 计算,类似于第二次接触抗原的同种排斥反应。 超急性排斥反应成为异种移植在临床应用中难以逾越 的障碍,此分类法具有ant又进一步分为困难型和容易型: 如仓鼠对大鼠的移植,应用抑制抗体产生的药物如环 磷酰胺可延长移植物存活,但即使加上环孢素A也不能诱 导出耐受,因而为Concordant困难型; 而抗CD4T淋巴细胞单抗可以诱导大鼠对小鼠心脏移植 耐受,因而为Concordant容易型。 据此,狒狒对人为困难型;猩猩对人为容易型;而猪 对人则为discordant。
二,异种移植抗原和异种移植免疫的认识
猪等哺乳动物细胞表面存在大量作为糖蛋白或糖脂质 部分构成成分a-半乳糖链(a-galactosyl,a-Gal)抗原, 它被公认为存在于除旧世纪灵长目以外的哺乳动物体内的 异种抗原,是针对人等灵长类的主要异种抗原决定簇。
除a-gal抗原外,尚有非 a-gal抗原的存在与分布: Oriol研究发现,与人类ABO血型抗原相对应的A+/A- 猪的抗原分布; Tn和Fossman抗原,经吸附去除抗 a-gal抗体的人血 清与HTg转染小鼠脾细胞强烈反应,可推测人血清中存在 抗Tn和抗Fossman天然抗体。 经TNF诱导的血管内皮细胞表达gp65和gp100,gp65 亦可由IL-1诱导表达。这两种抗原均非 a-gal抗原,但 都能被天然抗体识别。 此外猪的主要组织相容性抗原SLA-I和SLA-II也可能 是非 a-gal抗原。
由于异种移植困难重重,移植界重新回到了对异种 移植价值和基本理论再度深入探讨的平静时期,也就是 说除基础研究外再也没有任何鲁莽的异种移植临床报告。 但人类可以从这些尝试中得出以下结论并对异种移 植怀有信心:①异种器官曾在人体内发挥过功能并能维 持一段时间生命;②异种排斥可以用抗同种排斥的方法 逆转,说明异种排斥过程至少在某些方面与同种排斥相 同;③有些异种移植患者可以长期存活(9个月),说明 异种移植有可能获得成功。
非 a-gal抗原物质与 a-gal抗原同时在异种移植免 疫排斥中成为攻击对象或被宿主免疫系统识别; 亦可能在正常情况下是隐匿抗原,在 a-gal被去除 时成为主要靶抗原。一些特定细胞因子诱导表达的抗原可 能是超急排斥的靶抗原。
临床器官移植发展史:
1954年Murray首次施行同卵双生姐妹间的肾移植获得 成功; 1959年Murray和Hamburger各自为异卵双生同胞间施行 肾移植,受者接受全身照射使移植肾获得长期存活; 1961年Hitchings等将硫唑嘌呤用作嘌呤代谢的抑制剂, 抑制抗体的产生,并延长兔皮肤同种移植物的存活。 1962年Murray施行首例尸体肾移植,受者服用硫唑嘌 呤获得长期存活。 自此,现代器官移植时期正式开始。 由于以上贡献,Hitching和Murray分别荣获1989年、 1990年诺贝尔奖金。
随着外科技术(血管吻合技术),组织器官低温保存 技术的进步及免疫抑制药物(特别是环孢素)控制排斥反 应的成功,临床同种异体移植飞速发展。 移植种类逐步扩大到心、肝、脾、肺、小肠、骨髓、 骨、关节及胰岛细胞等几乎所有重要脏器和组织。 移植对象也扩展到儿童和老人,器官及组织移植已成 为拯救脏器终末性病变的唯一有效手段。 器官短缺已成为全球性的难题,越来越多的患者在等 待器官中死去; 人们积极探索异种移植的可能性。
一,异种移植的历史与现状
1905年Princeteau将兔肾切成片,移植于病人的肾 包膜下,以治疗尿毒症,结果并无功能,但开创了异种 移植在临床应用的先例。 此后人们又进行过猪、羊、猴的全肾移植给人的尝 试,由于完全没有应用免疫抑制疗法,均未成功。
1964年在移植医学史上可称为异种移植年。Reemtsma、 Hitchcock、Starzl先后施行猩猩、猴、狒狒对人的异种肾 移植,共18例,达到4日至9个月的成活; Hardy施行第一例猩猩对人的异种心脏移植,但因心输 出不足而失败。 此后,随着同种移植进入现代免疫抑制治疗时期,移植 成绩显然优于异种移植,异种移植进入低潮时期。
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