制剂处方及工艺的研究资料及文献资料
一、处方
按1000支注射剂计算，规格分别为5ml，10ml：
奥拉西坦 1000g 2000g
依地酸钙钠 1g 2g
注射用水加至5000ml 10000ml
二、处方依据
国内上市的奥拉西坦注射液规格为1g/支，一次2支用于静脉滴注，日本或其他地区上市的奥拉西坦注射剂规格为5ml和10ml ，成人一次2-8g，一日一次,一日1～2次靜脉注射，处方为50mg／ml。

据此将奥拉西坦注射液的规格定为每支含奥拉西坦1g（5ml）以及2g（10ml）。

三、生产工艺
（1）水处理：自来水进行处理，制成纯水，过滤用于安瓿洗涤，同时蒸馏制备注射用水，并通氮气。

（2）安瓿处理：洗涤安瓿，干燥灭菌，冷却。

（3）注射液的配置和滤过：在配制容器中，加配制量80%的通氮注射用水，加入处方量依地酸钙钠，加104.4%处方量的奥拉西坦，搅拌使完全溶解，用10mol/L盐酸调节pH4.0～7.0，加通氮注射用水至全量。

加入0.2%活性炭至药液中，50℃下搅拌30分钟，过滤。

用垂熔玻璃漏斗与膜滤器滤过，溶液中通氮气，并在氮气流下灌封，最后用115℃流通蒸汽30min灭菌。

（4）灯检，质量检查。

（5）印字，包装入库。

四、原辅料来源及质量标准
奥拉西坦原料是*******制药有限公司生产，符合奥拉西坦质量研究标准草案以及国家标准；水为注射用水，符合注射用水质量标准；盐酸为上海化学试剂公司产品，分析纯，主要是调节奥拉西坦溶液pH值；依地酸钙钠为上海润捷化学试剂有限公司生产，本公司按中国药典2010年版标准进行了检测，质量符合中国药典标准。

五、工艺流程图
六、处方工艺研究
１、奥拉西坦理化性质
（1）溶解性分析：经溶解度试验，本品在水中易溶。

（2）色泽与澄清度：取奥拉西坦1.0g ，加水10ml溶解后，溶液无色澄清。

（3）pH值测定：取奥拉西坦0.5g，加水10ml溶解后，测定pH值为4.0-6.5。

2、处方选择
按上市的注射剂的处方确定为1mg/5ml，使用5ml和10ml安瓿，再对其稳定性考察。

奥拉西坦的稳定性的因素主要有本身的的结构、空气中的氧气、溶液的pＨ值和金属离子。

因此在生产上应采取充填惰性气体、调节pＨ值以及金属络合剂等措施来控制。

3、溶剂选择
奥拉西坦溶解度试验表明可溶于水，因此选择注射用水作为溶剂比较合适。

4、掩蔽剂的选择
奥拉西坦是一种甘氨酸衍生物，有金属离子存在下，很容易氧化，故在溶液中加入少量金属螯合剂，常用的螯合剂有乙二胺四乙酸二钠以及依地酸钙钠，
能与碱金属以外的绝大多数金属离子生成稳固的螯合物来免除金属离子对药物的催化氧化，从而提高药物稳定性。

奥拉西坦是静脉滴注，其他地方上市的本品可用作静脉注射，因为乙二胺四乙酸二钠不适宜静脉注射，而依地酸钙钠可用于静脉注射，因此选择依地酸钙钠作为掩蔽剂。

5、惰性气体的选择
惰性气体有二氧化碳和氮气，由于使用掩蔽剂有钙离子存在，不适宜用二氧化碳，因此选择氮气。

不通氮气样品制备方法：在配制容器中，加配制量80%的注射用水，加入处方量依地酸钙钠，加104.4%处方量的奥拉西坦，搅拌使完全溶解，用10mol/L 盐酸调节pH4.0～7.0，加注射用水至全量。

加入0.2%活性炭至药液中，50℃下搅拌30分钟，过滤。

用垂熔玻璃漏斗与膜滤器滤过，灌封，最后用100℃流通蒸汽30min灭菌，灯检。

40℃和60℃下5%的奥拉西坦水针不通氮气时考察试验：表8-1
可以看出在40℃和60℃时，不通氮气时奥拉西坦注射剂含量会下降，有关物质会增加。

通氮气样品制备方法：在配制容器中，加配制量80%的通氮注射用水，加入处方量依地酸钙钠，加104.4%处方量的奥拉西坦，搅拌使完全溶解，用10mol/L盐酸调节pH4.0～7.0，加通氮注射用水至全量。

加入0.2%活性炭至药液中，50℃下搅拌30分钟，过滤。

用垂熔玻璃漏斗与膜滤器滤过，溶液中通氮气，并在氮气流下灌封，最后用115℃流通蒸汽30min灭菌，灯检。

40℃和60℃下5%的奥拉西坦水针通氮气时考察试验：表8-2
可以看出通氮气奥拉西坦注射剂在40℃含量基本不下降，60℃下含量略有下降 降，有关物质增加不明显。

因此采用通氮气方法，比不通氮气有利于稳定。

6、 pH 值的选择
取奥拉西坦0.50g ，加水10ml 溶解后pH 值为1.8，用盐酸调节pH 值至2.0，3.0，4.0
，5.0，6.0，7.0，通过0天、5天和10天高温试验确定处方稳定pH 范围，见表8-3
从上可以显示：高温时放置10天和5天，与0天比较， pH2.0、pH3.0含量有所降低，颜色无显著变化，杂质增加。

pH值4.0、5.0、6.0、7.0除含量略有降低外，其它质量指标与0天比较均无明显变化。

因此确定本品的稳定pH 范围为4.0～7.0。

7、活性炭用量的选择
采用不同量的活性炭来处理注射液，50℃下搅拌30分钟，检测奥拉西坦含量变化情况，见表8-4
表8-4 活性炭用量
从以上可以看出：活性炭能明显吸附奥拉西坦，采用0.1%、0.2%和0.3%含量下降率分别为2.1%、4.4%和6.5%，考虑热原因素和主成分损失最小因素，选择活性炭用量为0.2%g/ml，确定奥拉西坦投料量为处方量的104.4%。

七、中试试验
中试试验每批6000支配料，两个规格共六批，六批中试样品质量检测见表8-5
有关物质图谱见8-7-1至8-7-2。

中试结果表明，六批样品的质量均符合质量标准草案，说明本工艺和处方合理。

八、影响因素试验
参照《中国药典》2000年版二部附录药物稳定性指导原则考察奥拉西坦原料药在温度、光线的影响下随时间变化的规律，以研究其性质和贮存条件。

分别在60℃和5℃时考察温度对奥拉西坦注射剂（5ml和10ml）质量的影响，4500LX光下照射考察光线的影响，同时在20℃模拟上市产品包装密闭状况下对比考察，分别于5天和10天取样测定，同0天比较。

批号为080501和080601。

有关物质图谱见8-8-1至8-8-8。

高温60℃影响因素试验结果表8-6
低温5℃影响因素试验结果表8-7
光照影响因素试验结果表8-8
光照影响因素（密闭遮光）试验结果表8-9
从以上考察可以看出：高温和光照含量有所下降，低温没有变化，其他均
无明显变化，而对比密闭遮光状况下，均无明显变化。

因此本品宜遮光，密闭，在阴凉处保存。